Точная распространенность мастоцитоза среди населения неизвестна. По одной из оценок,заболеваемость составляет примерно 1 случай на 5000 пациентов. Мастоцитоз может начаться в любом возрасте,но примерно в 65% случаев он начинается в детстве. Не описано предпочтений ни по расовому,ни по половому признаку. Однозначно ответственных генетических факторов не установлено,хотя сообщалось о нескольких семейных случаях.
Наиболее распространенным проявлением мастоцитоза является пигментная крапивница. Недавние успехи в исследовании мастоцитоза способствовали созданию новой классификации,которая основана на мутации C-kit. Мастоцитоз у взрослых имеет персистирующее и прогрессирующее течение,а у детей он часто носит преходящий и ограниченный характер.Мастоцитоз представляет собой гиперпластичный ответ на аномальный стимул и может считаться пролиферативным процессом тучной клетки. Недавние исследования показывают,что
заболевание
у детей отличается от заболевания взрослых как по клинической картине,так и по патогенезу.Методами молекулярной биологии был определен механизм регулирования роста тучных клеток. Теперь мы лучше понимаем вариации в клиническом течении мастоцитоза. Исследования мастоцитоза фокусируются на мутациях в протоонкогенном рецепторе C-kit. Анализ мутаций C-kit в коже методом ПЦР может определить пациентов,у которых велика вероятность хронического заболевания (мутация C-kit положительная; главным образом у взрослых),
в отличие от пациентов,которые имеют преходящую форму мастоцитоза (в основном дети).
Существует 6 различных подвидов мастоцитоза:
- пигментная крапивница;
- мастоцитома;
- диффузный кожный мастоцитоз;
- telangiectasia macularis eruptive
perstans (TEMP,или телеангиэктазия пятнистая эруптивная персистирующая);
- системный мастоцитоз
- лейкемия тучных клеток.
Диагноз мастоцитоза часто ставят исходя из анамнеза и видимых кожных очагов. Растирание или травма пораженной кожи вызывают появление волдыря и покраснение кожи (симптом Дарье) более чем у 90% пациентов. Во всех случаях для подтверждения диагноза показана биопсия.
Для подтверждения диагноза можно воспользоваться измерениями уровней высвобождаемых медиаторов (гистамина,проста- гландина D2,триптазы) и их метаболитов (например,N-метил гистамина),хотя ни один из этих тестов не имеет 100% специфичности. Большинство лабораторий измеряют N-метилгистамин в моче (NMH) и триптазу в сыворотке. Подтверждено,что показатели NMH в зависимости от возраста были значительно выше в группе детей с активным масто- цитозом,чем в контрольной группе. Была значительная
разница,но также и совпадение в показателях NMH в группах детей с диффузным кожным мастоцитозом,активной ПК и активными мастоцитомами. У взрослых совпадений бывает меньше.Рекомендуется измерять уровень NMH в моче вначале,на время установления диагноза,а затем повторять измерения при последующем контроле только в тех случаях,где уровни изначально были повышены или развились системные признаки.
Дальнейшие диагностические процедуры с целью исключения системного поражения проводят детям с очень обширными кожными очагами и высокими показателями NMH в моче или высокими уровнями триптазы в сыворотке,а также детям с признаками поражения других органов (включая кровавую рвоту,дегтеобразный стул,сильную боль в костях и гематологические отклонения,такие как анемия,лейкопения или наличие тучных клеток в периферической крови). Диагностическое исследование внутренних органов проводится
взрослым
при наличии аномалий в функциональных тестах или системных признаков.
Полный анализ мазка периферической крови и биохимический анализ крови проводятся рутинно и повторяются для исключения ассоциированных гематологических заболеваний и системного поражения при мастоцитозе. Анемия,лейкопения,лейкоцитоз или тромбоцитопения могут указывать на поражение костного мозга. Новые исследования предполагают измерение а-протриптазы,что может явиться еще более чувствительным скрининговым тестом,чем биопсия костного мозга при подозрении на системный мастоцитоз.
Другие инвазивные диагностические процедуры проводятся ограниченно только пациентам со специфическими симптомами,указывающими на системный мастоцитоз. Боль в животе может вызвать необходимость проведения УЗИ брюшной полости,контрастных исследований и/или эндоскопии. Сканирование костей может потребоваться при подозрении на поражение костей. Полезность исследования скелета следует тщательно взвесить,поскольку скелетные очаги могут быть временными,а корреляции между
аномалиями скелета и системным поражением обнаружено не было.
Диагностические критерии кожного мастоцитоза
- Большие критерии:
- характерная клиническая картина высыпаний
- положительный симптом Дарье — Унны
- Малые критерии:
- гистологическое исследование кожи
- ДНК-диагностика мутаций гена с-KIT в коже
Диагностические критерии системного мастоцитоза
- Главный - типичные клинические проявления
- Дополнительные
- Основной - мультифокальные плотные инфильтраты мастоцитов в биоптате костного мозга и/или другого органа(ов) с иммуногистохимическим исследованием.
- Второстепенные:
- более 25% инфильтратов мастоцитов в участках костного мозга или других органах или наличие более 25% атипичных инфильтратов мастоцитов в клетках костного мозга;
- обнаружение точечной мутации с-KIT в кодоне 816 в костном мозге или крови или биоптате органа(ов)
- ген c-KIT + тучные клетки в костном мозге или крови или органе совместно с экспрессией CD117,CD2, CD25
- концентрация триптазы сыворотки крови более 20 нг/мл
Для постановки диагноза необходимо наличие главного критерии и двух дополнительных
Мастоцитома
- Меланоцитарный невус
- симптом Дарье отрицательный
- отсутствует изменение рельефа кожи в виде апельсиновой корки
- возможно наличие гипертрихоза
- возможна темно-коричневая пигментация
- Невус сальных желез
- чаще всего располагается на волосистой части головы
- симптом Дарье отрицательный
- элементы сыпи могут быть сгруппированы в виде полосы
- в окраске образования преобладает желтый цвет
- Ювенильная ксантогранулема
- симптом Дарье отрицательный
- в окраске преобладает желтый цвет,хотя свежие образования могут быть красными
- папулы имеют куполообразную форму
- Буллезная форма импетиго
- нехарактерно повторное образование волдырей на одном участке кожи
- после заживления видимых следов на коже не остается
- бактериальный посев положительный (обычно обнаруживается Staphylococcus aureus)
Пигментная крапивница
- Очаги лентиго
- коричневые пятна
- симптом Дарье отрицательный
- Веснушки
- Герпетическая инфекция кожи
- возможно повторное появление сыпи на том же участке кожи,однако для вируса простого герпеса характерны высыпания в виде сгруппированных пузырьков на эритематозном основании
- появлению сыпи обычно предшествует зуд или болезненность кожи
- после заживления могут оставаться рубцы,но не элементы в виде папул
- при посеве на вирусы обнаруживается вирус простого герпеса
- Крапивница
- высыпания сохраняются на протяжении нескольких часов,часто наблюдается чередование фаз расцвета и затухания
- высыпания исчезают,не оставляя после себя пигментации или папул
- нехарактерно образование пузырей
- Укусы насекомых
- при тщательном осмотре в центре образования обнаруживается точечная эрозия в месте укуса
- характерен зуд,часто интенсивный
- элементы сыпи могут быть сгруппированы в виде полос
- как правило,сыпь локализована на открытых участках тела
- Чесотка с образованием кожных узлов
- папулы и узлы возникают после заражения паразитами
- симптом Дарье крайне редко бывает положительным
- высыпания чаще всего локализуются на сгибательных поверхностях конечностей,половом члене,мошонке,в зоне сосков молочных желез у женщин
- часто наблюдается заражение чесоткой нескольких членов семьи
- Пятна цвета кофе с молоком,нейрофиброматоз
- симптом Дарье отрицательный
- элементы сыпи не пальпируются,кожа над ними гладкая
- возможно наличие нейрофибром и пигментных пятен,похожих на веснушки,в подмышечных и паховых зонах
- Синдром стафилококковой ошпаренной кожи
- у новорожденных,только в буллезной форме
- Врожденное недержание пигмента
- Детский буллезный дерматоз
- Буллезный пемфигоид
- Буллезный эпидермолиз
Диффузный кожный мастоцитоз
Ксантелазмоидный мастоцитоз
Общие терапевтические рекомендации Лечение показано только при наличии симптомов и направлено на их облегчение. Более патофизиологический подход к гиперплазии тучных клеток в настоящее время невозможен. ПК обычно протекает доброкачественно. Рекомендуется мультидисциплинарный подход к лечению. В команду врачей должны входить дерматолог,аллерголог,гематолог и специалист-диетолог.
Терапия часто состоит в том,чтобы успокоить и поддержать пациента,а у детей — их родителей. Принципиальный подход к лечению означает устранение всех факторов,о которых известно,что они стимулируют дегрануляцию тучных клеток
Диагностический и лечебный подход
Симптомы |
Диагностика |
Лечение |
Бессимптомные
кожные очаги
|
Симптом Дарье
Общий анализ крови,
Биохимический анализ крови
Биопсия кожи
|
Этап 1
Этап 3 |
Зуд,волдыри,приливы
|
Симптом Дарье
Общий анализ крови,
Биохимический анализ крови
Биопсия кожи
|
Этап 1
Этап 3 |
Диарея
Другие абдоминальные
жалобы
|
Симптом Дарье
Общий анализ крови,
Биохимический анализ крови
Биопсия кожи
УЗИ брюшной полости,
Контрастные исследования.
Эндоскопия
|
Этап 2
Этап 3 |
Анафилаксии в анамнезе
|
Симптом Дарье
Общий анализ крови,
Биохимический анализ крови
Биопсия кожи
|
Этап 4.
|
Поражение костного мозга?
Поражение костей?
|
Симптом Дарье
Общий анализ крови,
Биохимический анализ крови
Биопсия кожи
Исследование костного мозга
Сканирование костей
|
Этап 5 |
- Этап 1.Антагонисты рецептора Н,(например,гидроксизин максимально 2 мг/кг в день в 3 приема,цетиризин 10-20 мг в день,детям в возрасте 2—6 лет 5 мг 2 раза в день,старше 6 лет — доза как у взрослых) могут контролировать такие симптомы,как зуд,образование волдырей и приливы.
- Этап 2.Добавление антагониста рецептора Н2 (например,циметидина 20 мг/кг в день в 3 приема,ранитидина 4 мг/кг в день в 2 йриема) оправдано у детей с гастроинтестинальными симптомами повышенной кислотности или изъязвления. Пациентам с диареей также помогает лечение антагонистом рецептора Н2 с хромогликатом натрия (стабилизатором тучных клеток) или без него в дозе 100 мг перорально 4 раза в день. Хромогликат натрия может также оказывать благоприятный эффект на приливы,зуд,кожные
симптомы
и симптомы со стороны ЦНС.Еще один стабилизатор тучных клеток,кетотифен 1 мг/кг 2 раза в день,уменьшает образование волдырей и зуд у пациентов с ПК,хотя последнее контрольное сравнение с гидроксизином при детском кожном мастоци- тозе не показало преимущества.
- Этап 3.Местные кортикостероиды (особенно препараты без системных побочных эффектов) под окклюзией приводили к эффективному ответу и даже регрессии очагов. Пациентам со значительной мальабсорбцией может потребоваться системное лечение преднизоном в дозе 1—2 мг/кг в день сначала,с медленным понижением дозы (стрессовая доза = 2 мг/кг ежедневно). Однако здесь существует реальная опасность усиления сопутствующего заболевания костей,которое вызывается тучными клетками в костном мозге.
Благоприятное
действие при лечении пациентов с рецидивирующими эпизодами приливов и выраженным перепроизводством простагландина D2 оказывают высокие дозы аспирина.Поскольку сам аспирин потенциально высвобождает гистамин,лечение проводят в условиях стационара и никогда не начинают без сопутствующего назначения антагониста рецептора Н,.Ультрафиолетовое облучение Б (УФБ)/УФА в комбинации с пероральным псораленом (ПУВА) могут назначаться подросткам и взрослым при кожных проявлениях,устойчивых к стандартной терапии.
Большего
эффекта
достигают при применении УФА.
- Этап 4.Пациенты с мастоцитозом и анафилаксией в анамнезе должны иметь при себе готовую инъекцию эпинефрина (адреналина),например Epi-Реп или Ana-Kit,и должны быть готовы к оказанию себе медицинской помощи.
- Этап 5. (не дерматологический) В настоящее время лечение пациентов с агрессивным лимфаденопатическим системным заболеванием тучных клеток или истинной лейкемией тучных клеток пока остается неудовлетворительным. У некоторых взрослых эффект давало применение интерферона-а.
Прогноз
Дети с мастоцитомой или пигментной крапивницей в целом имеют хороший прогноз. Количество очагов после начала заболевания может возрастать,но затем они постепенно разрешаются. Примерно у половины детей с пигментной крапивницей разрешение очагов и симптомов происходит в подростковом возрасте,у остальных наблюдается выраженное снижение симптомных кожных очагов и дермографизма. Частичную регрессию нередко замечают только через 3 года после начала заболевания. Однако у 10% детей с игментной
крапивницей развивается
системное поражение,причем первые
проявления заболевания у этих детей развились после 5-летнего возраста.
Диффузный кожный маетоцитоз,который возник до 5 лет,имеет такой же хороший прогноз,как мастоцитома и пигментная крапивница. Дети,у которых диффузный кожный маетоцитоз проявляется раньше буллезных высыпаний,имеют лучшие шансы на постепенное улучшение,чем дети,у которых пузыри были начальным симптомом мастоцитоза. Образование пузырей обычно прекращается к 1-3 годам,а к пубертатному периоду 90% детей освобождается от симптомов.
Все пациенты с симптомами должны избегать факторов,провоцирующих дегенерацию тучных клеток.
Клинически значимые дегрануляторы тучных клеток.
- Иммунологические стимулы (IgE)
- Анафилотоксины - производные комплемента (СЗА и С5А)
- Физические стимулы (холод,жара,солнечное облучение,трение)
- Полимеры (препарат 48/80; декстран)
- Бактериальные токсины
- Укусы ос
- Змеиный яд
- Яд перепончатокрылых
- Биологические полипептиды (выделяемые Ascaris,речными раками,медузами и омарами)
- Лекарства
- Ацетилсалициловая кислота
- Спирт
- Наркотики (например,кодеин,морфин)
- Прокаин
- Полимиксин В
- Амфотерицин В
- Атропин
- Тиамин
- D-тубокурарин
- Хинин
- Рентгеноконтрастные средства,содержащие йод
- Скополамин
- Галламин
- Декаметоний
- Резерпин
Наиболее важными стимулами являются поглаживание,расчесы,экстремальные температуры,физическая нагрузка,прием лекарств и пищевых продуктов,высвобождающих гистамин. Необходимость профилактического лечения пациентов с мастоцитозом в случае предстоящей анестезии является предметом дискуссии. У детей с мастоцитозом,которым необходима операция,
мы поступаем следующим образом. Обеспечивается тщательный контроль с тем,чтобы избежать применения всех препаратов,высвобождающих гистамин,при наличии лекарственных средств,входящих в число необходимых для проведения реанимации. Пациентов с обширной формой мастоцитоза и системными симптомами госпитализируем
за 1 день до хирургического вмешательства. Назначаем преднизон в стрессовой дозе (2 мг/кг в день) и антигистаминные препараты. Перорально даем диазепам в качестве седативного средства,в ходе операции избегаем всех препаратов,высвобождающих гистамин. Эпинефрин должен быть постоянно в наличии.