Распространенность заболевания изучена недостаточно. Считают, что ангиоотек и крапивница хотя бы раз в жизни возникают у 15-25% населения. Ангиоотек наблюдается примерно у половины пациентов с крапивницей. Ангиоотек развивается у 0,1-0,7% пациентов, получающих ингибиторы АПФ. Наследственный ангиоотек встречается редко, составляет не более 2% от всех случаев ангиоотеков и выявляется в общей популяции с частотой 1:10000-150000, не зависит от пола и расы.

По возможному механизму развития выделяют ангиоотек с преимущественным вовлечением системы комплемента. Этот механизм описан при наследственном и приобретенном ангиоотеках. Патогенез наследственного и приобретенного ангиоотека основан на активации системы комплемента по классическому пути, контактной кининформирующей системы и фибринолиза.

Наследственный ангиоотек

У пациентов с наследственным ангиоотеком чаще (80-85%) выявляют его абсолютный (тип I) и реже (15-20%) - относительный дефицит С1-ингибитора (тип II).

При I типе отмечают снижение (как правило, на 50% и более) концентрации и функциональной активности С1-ингибитора, при II типе - уменьшение активности (не менее чем в 2 раза) при нормальном или повышенном уровне С1-ингибитора. Наследование заболевания происходит по аутосомно-доминантному типу. Механизм развития отеков при наследственный ангиоотек обусловлен избыточной активностью комплемента и фактора Хагемана с образованием брадикинина и С2-кинина, повышающих сосудистую проницаемость. Этим объясняют отсутствие у пациентов эффекта от приема антигистаминных препаратов и ГКС.

III тип наследственного ангиоотека первоначально был описан у женщин, а затем и у мужчин. Механизм его развития неясен. Уровень С1-ингибитора и его функция у пациентов соответствует норме. Возможно, что заболевание связано с усилением продукции брадикинина и замедлением его разрушения за счет снижения активности АПФ (кининазы) под влиянием эстрогенов.

Приобретенный ангиоотек

Приобретенный дефицит С1-ингибитора, это более редкая патология, чем наследственный ангиоотек. приобретенный ангиоотек может возникать из-за выраженной утилизации и потребления нормального С1-ингибитора (приобретенный ангиоотек I типа) или синтеза аутоантител против С1ингибитора, что нарушает его функцию (приобретенный ангиоотек II типа). приобретенный ангиоотек встречается при опухолях (лимфопролиферативных заболеваниях и др.), аутоиммунных и инфекционных болезнях.

Аллергический ангиоотек

Аллергическая форма обусловлена чаще I типом реакций гиперчувствительности, в основе которого лежит механизм, опосредованный активацией тучной клетки c последующим высвобождением медиаторов, таких как гистамин, лейкотриены и простагландины. Данные медиаторы приводят к расширению сосудов сосочкового слоя кожи, повышению проницаемости сосудистой стенки, межклеточному отеку и миграции в очаг воспаления различных клеток (эозинофилы, базофилы, нейтрофилы, лимфоциты) с последующим отеком в глубоких слоях дермы и подкожно-жировой клетчатки и нередко образованием волдырей, которые сопровождаются кожным зудом. Аллергический ангиоотек обусловлен предшествующей сенсибилизацией к определенному аллергену. Он возникает при повторных контактах с одним и тем же или с перекрестно-реагирующими аллергенами (лекарственные препараты, пищевые продукты, яд насекомых, латекс и др.).

Неаллергический ангиоотек

Неаллергическая форма ангиоотека может быть связана:

1. с увеличением образования гистамина в организме, а также со снижением скорости его инактивации:
• с поступлением большого количества гистамина с продуктами питания (рыба, шоколад, копчености, сыр, пиво, вино, помидоры, шпинат);
• за счет уменьшения активности диаминооксидазы при заболеваниях печени; прием алкоголя, лекарственных препаратов - ацетилцистеина, амброксола, клавулановой кислоты, амитриптиллина, изониазида и др.;
• из-за увеличения образования гистамина в организме;
• с применением некоторых лекарственных препаратов:
• препараты, обладающие прямым гистамин-высвобождающим действием: антибиотики (полимиксин В, ванкомицин, грамицидин), миорелаксанты и общие анестетики (тиопентал, тубокурарин и др.), наркотические аналгетики (морфин, омнопон, промедол и др.)
• препараты, активизирующие систему комплемента с образованием анафилатоксинов: йод-содержащие рентгенконтрастные вещества;
2. с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты (например, при приеме НПВП, употребление пищевых продуктов, содержащих салицилаты и татразин);
3. с избыточным выделением ацетилхолина (физическая и эмоциональная нагрузка, воздействие тепла, воды);
4. с накоплением брадикинина (ангиоотек, вызываемый ингибиторами АПФ) в связи с блокадой АПФ (кининазы II), который катализирует образование ангиотензина II и брадикинина. У пациентов развитие ангиоотек возможно при приеме ингибиторов АПФ, повышающих экспрессию рецепторов брадикинина. Предрасполагающие факторы развития ангиоотек при приеме ингибиторов АПФ - возникновение по данным анамнеза ангиоотек любого происхождения и дефицит C1 - ингибитора.
5. ангиоотек, связанный с действием инфекционных агентов (вирусы (особенно гепатита А,В,С, Эпштейна-Барр и др.), бактерии (стрептококки, Helicobacter pylori , кишечная палочка, нейсерии, микоплазмы и др.), грибковые, паразитарные инфекции). Возможно они вызывают развитие IgE опосредованных и иммунокомплексных реакций, высвобождение медиаторов и активацию системы комплемента неиммунным путем.
6. ангиоотек может быть связан с воздействием физических стимулов,таких как вибрация, давление или физическая нагрузка. Описана семейная гистаминзависимая форма вибрационного ангиоотека.

У 40-59% пациентов с хронической крапивницей/ангиоотеком в крови выявляются аутоантитела (IgG1, IgG3, IgG4) к α-цепи высокоаффинного рецептора FceRI. Их взаимодействие приводит к дегрануляции тучных клеток и базофилов. Этому способствует активация системы комплемента с высвобождением анафилатоксина С5а.

Идиопатический приобретенный ангиоотек

Диагноз идиопатического ангиоотек выставляется, если причина ангиоотек не обнаружена. Для этой формы характерно отсутствие семейного анамнеза заболевания. В недавних крупных исследованиях на идиопатический ангиоотек приходилось до 40% всех случаев изолированного ангиоотека.

По клинической характеристике:

• по течению:
• острый (до 6 недель);
• хронический (более 6 недель).
• по сочетанию с крапивницей:
• изолированный;
• сочетанный.

По возможному механизму развития:

• с преимущественным вовлечением системы комплемента:
• наследственный;
• приобретенный.
• с участием других механизмов
• идиопатический.

Наследственный ангиоотек :

• I тип - абсолютный дефицит С1-ингибитора (изолированный ангиоотек);
• II тип- относительный дефицит С1 - ингибитора (изолированный ангиоотек);
• III тип - без дефицита С1-ингибитора (изолированный ангиоотек).

Приобретенный ангиоотек :

• Приобретенный дефицит С1-ингибитора (при лимфопролиферативных, аутоиммунных, инфекционных заболеваниях):
• I тип - абсолютный (изолированный ангиоотек);
• II тип - относительный с образованием аутоантител к С1-ингибитору (изолированный ангиоотек).
• Вызываемый ингибиторами АПФ (изолированный ангиоотек).
• Обусловленный гиперчувствительностью к лекарственным препаратам, пищевым продуктам, укусам и ужалениям насекомыми (в большинстве случаев сочетается с крапивницей).
• Возникающий на фоне очаговой инфекции (может быть сочетанным).
• Ассоциированный с аутоиммунными заболеваниями (может быть сочетанным).
• Идиопатический (может быть сочетанным).

Заболевание можно заподозрить у пациентов с отеком кожи, подкожно-жировой клетчатки, а также слизистых оболочек различных органов и систем (дыхательной, пищеварительной, мочевыделительной и др.), в большинстве случаев исчезающим в течение 72 часов. Ангиоотек может сочетаться с крапивницей или возникать без нее. Для заболеваний, связанных с дефицитом С1-ингибитора (наследственный ангиоотек, приобретенный ангиоотек), характерны остро развивающиеся отеки кожи, подкожной клетчатки, слизистых оболочек.

Клиническая картина наследственного ангиоотека

Характеризуется:

• плотными безболезненными незудящими отеками, которые могут локализоваться практически на любых участках тела: верхних и нижних конечностях (руки, стопы, бедра и др.), лице (веки, губы), полости рта (язык, мягкое небо), туловище, гениталиях, а также подслизистом слое верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта:
• при поражении верхних дыхательных путей отек обычно располагается выше гортани, захватывая губы, язык и глотку. Отеки гортани, проявляющиеся осиплостью голоса, афонией, стридорозным дыханием, хотя бы один раз в жизни отмечаются у 50% больных. В тяжелых случаях они приводят к асфиксии и смерти;
• рецидивирующий кишечный отек может вызывать абдоминальную боль, анорексию, диарею и рвоту, а при эндоскопии обнаруживают сегментарный подслизистый отек без признаков воспаления. Клиническая картина часто напоминает "острый живот" или кишечную непроходимость;
• редкими проявлениями наследственного ангиоотека являются плевральный выпот, динамическое нарушение мозгового кровообращения с гемипарезом (при локальном отеке головного мозга), дизурия и задержка мочи (при отеке мочевого пузыря и уретры), отеки мышц (спины, шеи, плеча, предплечья и др.) и суставов (плечевых, бедренных).
• отеки возникают спонтанно или провоцируются травмой, менструацией, инфекцией, эмоциональным стрессом, приемом лекарственных препаратов, хирургическими или стоматологическими вмешательствами. Причем 50% случаев наследственный ангиоотек провоцируются травмой и хирургическими вмешательствами, а 30-40% - стрессом;
• отеки часто локализуются на одном и том же месте;
• характерна медленная динамика симптомов: отеки достаточно медленно нарастают в течение 12-36 ч и разрешаются в течение 2-5 дней, а абдоминальные симптомы исчезают в течение 12-24 ч;
• пациенты указывают на неэффективность глюкокортикостероидов и антигистаминных препаратов;
• периодичность возникновения отеков может варьировать: они могут наблюдаться как каждую неделю, так и несколько раз в год.

Обычно наследственный ангиоотек дебютирует в первые 20 лет жизни, чаще в пубертатный период.

Клиническая картина приобретенного ангиоотека

Идентична таковой наследственный ангиоотек. Отличительными особенностями приобретенного ангиоотека являются:

1. Начало в старшем возрасте (40-50 лет).
2. Отсутствие семейного анамнеза по ангиоотеку.
3. Ответ на введение концентрата С1-ингибитора при острых атаках хуже, чем при наследственном ангиоотеке.
4. Хороший ответ на антифибринолитическую терапию.
5. Наличие клинических проявлений сопутствующего неопластического и аутоиммунного заболевания, которые могут появляться спустя годы после начала приобретенного ангиоотека.

Крапивница, сопровождающаяся зудом, для наследственного и приобретенного ангиоотека не характерна, однако у некоторых пациентов в продромальном периоде отека можно наблюдать кольцевидную эритему. Наличие сопутствующей крапивницы, зуда и проявлений других атопических заболеваний характерны для аллергического ангиоотека.

Эта форма ангиоотека развивается быстро и хорошо купируется на фоне применения эпинефрина (адреналина), ГКС и антигистаминных препаратов. Без лечения такой ангиоотек может сохраняться в течение нескольких часов и дней (но обычно не более 2-3 дней). Изолированные отеки, вызванные иАПФ, могут развиваться как в первую неделю приема, так и через несколько месяцев регулярного приема препаратов. Они часто возникают в области губ, языка, шеи, глотки, гортани. Может развиться отек кишки, сопровождающийся болью в животе, без внешних проявлений со стороны кожи и видимых слизистых оболочек.

Анамнез

При сборе анамнеза необходимо:

1. изучить семейный анамнез отеков различной локализации, в том числе случаи гибели родственников от отека гортани и частых госпитализаций с клинической картиной «острого живота» без подтверждения диагноза;
2. выявить триггеры заболевания (связь ангиоотека с травмой, менструацией, приемом пищевых продуктов, лекарственных препаратов, хирургическими, стоматологическими вмешательствами, физическим, эмоциональным напряжением, ОРЗ и т.д.),
3. у женщин необходимо выяснить связь ангиоотека с беременностью и приемом оральных эстрогенсодержащих контрацептивов. Важно уточнить семейный анамнез (развитие отеков только у женщин-родственников).
4. обратить внимание на прием и АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II , которые могут быть причиной ангиоотеков
5. обратить внимание на наличие лихорадки, потери веса, миалгии, артралгии у пациентов с приобретенным дефицитом С1-ингибитора. В этих случаях необходимо провести диагностический поиск аутоиммунных и онкологических заболеваний.
6. уточнить наличие рецидивирующих абдоминальных болей, которые часто встречаются при наследственном и приобретенном ангиоотеках и связаны с отеком стенки кишки;
7. уточнить характер отека (цвет, появление зуда или жжения, плотность, время развития, сроки обратного развития).

Физикальное обследование

Во всех случаях ангиоотека необходимо внимательно осмотреть пациентов. Оценить дермографизм, измерить температуру тела, артериальное давление, ЧСС, провести аускультацию легких, пальпацию живота. Необходимо также внимательно осмотреть пациента для выявления лимфаденопатии, спленомегалии, артропатии и другой патологии, возможно, ставшей причиной ангиоотек. Осмотреть ротоглотку, оценить звучность голоса, возможность глотания, чтобы исключить угрожающий жизни отек ротоглоточной области. Обязательно охарактеризовать локализацию, размеры, плотность, цвет, температуру отека и окружающих тканей. Признаки, характерные для наследственного ангиоотека или связанных с приобретенным дефицитом С1-ингибитора:

• доступный осмотру отек бледный и незудящий, при надавливании не оставляет ямки;
• при оперативном вмешательстве в случае «острого живота» у пациента
• выявляют отек участка кишки и асцитический выпот;
• при отеке мочевыделительного тракта возникает задержка мочи;
• отмечают сильные головные боли при отеке мозговых оболочек; - возможен отек гортани; - отсутствие крапивницы.

Признаки других видов ангиоотек:

• в 50% случаев ангиоотек сопровождается крапивницей;
• отек горячий, гиперемированный;
• отек может быть болезненным или вызывать парастезию, если отечные ткани сдавливают чувствительные нервы;
• резкое снижение артериального давления, крапивница, бронхоспазм, болезненность при пальпации живота, кровянистые выделения из влагалища - признаки анафилактической реакции.

Скрининг

Проводят обследование родителей, братьев, сестер, детей пациентов с наследственный ангиоотек для определения С2- и С4-компонентов комплемента и уровня С1ингибитора. Исследуют как уровень С1-ингибитора, так и его функциональную активность для выявления соответствующей группы пациентов. Проводят генетические консультации членов семьи пациентов. Лабораторные исследования Эпизод острой крапивницы в сочетании с ангиоотеком, как правило, не требует лабораторной диагностики. Необходимость в поиске причины возникает при хроническом или тяжелом течении. При подозрении на аллергический характер ангиоотека рекомендовано проведение специфического аллергологического обследования, включающего проведение кожного тестирования с аллергенами или определение общего и специфических IgE. Ангиоотек, связанный с физическими факторами, легко диагностируется с помощью соответствующих провокационных тестов. При лабораторной диагностике наследственного ангиоотека определяют концентрацию и функциональную активность С1-ингибитора и компонентов системы комплемента (С1, С2, С4).

Изменение компонентов системы комплемента при наследственном и приобретенном ангиоотеке

Дефицит C1-ингибитора	Уровень			С1-ингибитор функция/концентрация
	C1q	C4	C2
Наследственный
Тип I (абсолютный)	Норма	Низкий	Низкий	Низкая/низкая
Тип II (относительный)	Норма	Низкий	Низкий	Низкая/норма или повышена
Приобретенный
Тип (избыточное потребление) I	Низкий	Низкий	Низкий	Низкая/низкая
Тип (образование аутоантител) II	Низкий	Низкий	Низкий	Низкая/вариабельная

Дополнительные исследования при ангиоотеке

Исследование	Комментарий
Клинический анализ крови	Патологический при лимфоме или лейкозе. Эозинофилия при паразитарной инвазии. Признаки неспецифического воспаления: увеличение СОЭ, сдвиг лейкоцитарной формулы влево.
Исследование сывороточных белков	Парапротеины при приобретенном АО, обусловленные макроглобулинемией Вальденстрема, или при синдроме Шнитцлера.
Уровень криоглобулина	Повышен при некоторых формах приобретенного АО
Уровень тиреотропного гормона	Повышен при гипотиреозе
Специфические IgE-антитела к пищевым аллергенам или положительные кожные тесты	При аллергической крапивнице и АО
Кожная биопсия	Уртикарный васкулит
Биопсия лимфатических узлов	Лимфома при ПАО
УЗИ брюшной полости	Отек слизистой оболочки кишечной стенки, а также свободная жидкость в брюшной полости (при локализации НАО в пищеварительной системе)
Рентгенографическое исследование грудной клетки в двух проекциях	При плевральном выпоте (возможен при НАО)

Показания для консультации специалистов:

• аллерголог-иммунолог: для проведения дифференциальной диагностики разных видов ангиоотек, определения возможностей обследования и тактики лечения больных с ангиоотек;
• ревматолог: при подозрении на аутоиммунное заболевание;
• онколог: при подозрении на онкологический процесс;
• паразитолог: при подозрении на паразитарную инфекцию;
• гастроэнтеролог: для диагностики гастроэнтерологической патологии;
• кардиолог: при необходимости изменения гипотензивной терапии при ангиоотек, вызванном иАПФ;
• отоларинголог: при ангиоотек гортани;
• хирург: при наличии абдоминального синдрома;
• эндокринолог: при подозрении на патологию эндокринной системы.

Особенности диагностики различных видов ангиоотека

Клинические критерии диагноза наследственного ангиоотека,вызванного дефицитом С1-ингибитора

Большие критерии:

• разрешающиеся самопроизвольно или под влиянием лечения невоспалительные подкожные отеки без крапивницы, часто рецидивирующие и продолжающиеся более 12 ч;
• разрешающаяся самопроизвольно или под влиянием лечения боль в животе без органической природы, рецидивирующая и часто продолжающаяся более 6 часов;
• рецидивирующие отеки гортани.

Малые критерии:

• наличие у кровных родственников рецидивирующих ангиоотеков, абдоминальной боли или отеков гортани.

Лабораторные критерии диагноза наследственного ангиоотек, вызванного дефицитом С1-ингибитора

• снижение уровня С1-ингибитора менее 50% от нормального при двукратном определении с интервалом в 1-3 мес. (в возрасте старше 1 года);
• снижение функциональной активности С1-ингибитора менее 50% от нормальной при двукратном определении с интервалом в 1-3 мес. (в возрасте старше 1 года);
• мутации гена С1-ингибитора, нарушающая синтез и (или) активность последнего;

Диагноз может быть поставлен на основании 1 большого клинического и 1 лабораторного критерия.

Ангиоотеки, вызванные ингибиторами АПФ

Обычно эти отеки локализуются на шее, в гортани, глотке, на языке и могут угрожать жизни пациента (20%). ангиоотек считают класс-специфичным побочным эффектом иАПФ. ангиоотек может возникать на различных сроках лечения этими препаратами, в этих случаях препарат должен быть отменен. Если ангиоотек продолжают рецидивировать даже после отмены АФП, необходимо пересмотреть диагноз и исключить другие формы изолированного ангиоотек. Уровни С1-ингибитора, С4 и С1q компонентов в пределах нормы .

Ангиоотеки, обусловленные гиперчувствительностью к лекарственным средствам

Возникают изолированно или сочетано с крапивницей вскоре после использования НПВС, антибиотиков, рентгеноконтрастных препаратов. При этом выявляют нормальный уровень С1-, С2-, С4- компонентов комплемента, а также Сq1 - ингибитора.

Ангиоотеки, связанные с пищевой непереносимостью Отмечают реакцию на продукты или пищевые добавки в виде ангиоотек и/или крапивницы. Выявляют нормальный уровень С1-, С2-, С4- компонентов комплемента, а также Сq1 - ингибитора, повышенный уровень специфических IgE, положительные результаты кожных проб с пищевыми аллергенами.

Дифференциальная диагностика наследственного и аллергического ангиоотеков

Признаки	Наследственный ангиоотек	Аллергический ангиоотек
Начало заболевания	С детских лет	В ранним возрасте
наследственность	Наличие НАО у родственников	Аллергические заболевания в семье
Провоцирующие факторы	Микротравмы, давление, стресс, инфекции, лекарства	Контакт с аллергеном
Динамика развития	Постепенное начало (1236 ч) и регрессия (в течение 2-5 дней)	Быстрое появление и исчезновение
Локализация	Чаще на одном и том же месте (конечности, лицо, туловище, гениталии,гортань и т.д.)	На разных местах
Сочетание с крапивницей	Не характерно	Характерно (в 80-85%) случаев
Отек гортани	Более характерен (в 50% случаев)	Менее характерен
Абдоминальные симптомы	Характерны (в 70-80% случаев)	Не характерны
Отягощенный аллергологический анамнез	Не характерен	Характерен
Лечение антигистаминными препаратами и ГКС	Малоэффективно	Эффективно
Уровни общего и специфического Ig E	Нормальны	Повышены
Концентрация С1ингибитора, С2 и С4	Чаще снижены	Нормальные
Эозинофилия крови	Нет	Есть

Дифференциальную диагностику при ангиоотек проводят со следующими заболеваниями и состояниями:

• болезнью Крона с поражением губ, рта (характерны гранулематозное поражение губ, сопровождающееся лимфостазом; пациенты отмечают
• изменение слизистой рта по типу «булыжной мостовой»);
• дерматомиозитом (постоянный гелиотропный отек век);
• фациальным лимфостазом (ассоциируется с розацеа, редко с синдромом Мелькерссона-Розенталя);
• дискоидной волчанкой (постоянные красные отечные очаги на выступающих частях лица, часто рубцующиеся);
• синдромом Ашера (рецидивирующие отеки век, приводящие к атрофии кожи верхних век);
• синдромом Мелькерссона-Розенталя (гранулематозный отек губ, часто сочетающийся со складчатым языком и параличом Белла)
• синдромом верхней полой вены (постоянный отек шеи, лица, сочетающийся с венозным застоем)
• гипотиреозом (характерные признаки - слабость, сонливость, утомляемость, непереносимость холода, уменьшение потоотделения, сухость кожи, снижение тембра голоса. Возможно развитие периорбитального отека, макроглоссии, отеков рук. Отмечают нормальный уровень С1-, С2-, С4- компонентов комплемента, Сq1 - ингибитора, повышение уровня тиреотропного гормона, снижение свободного Т4 при первичном гипотиреозе, нормальный уровень свободного Т4 при субклинической форме).
• анасаркой (генерализованный отек может быть признаком гипопротеинемии (например, при нефротическом синдроме). Отеки тканей постоянные, присутствуют другие признаки соматической патологии. Уровень сывороточного альбумина низкий при нефротическом синдроме, болезнях печени, белково-дефицитной энтеропатии. В отличие от ангиоотек, развитие относительно медленное, отеки симметричные, нехарактерно поражение губ, гортани, кишечника; отсутствуют признаки анафилаксии.).

Следует помнить о том, что симптомы при ангиоотек длятся от часов до нескольких суток, если отек сохраняется более длительное время, то диагноз ангиоотек исключается.

Дифференциальная лабораторная диагностика отеков при различных заболеваниях

Заболевание	Уровень С1ингибитора	Уровень С2	Уровень С4
Наследственный АО, тип I	Низкий	Низкий	Низкий
Наследственный АО, тип II	Нормальный	Низкий	Низкий
Наследственный АО, тип III	Нормальный	Нормальный	Нормальный
Приобретенный АО	Низкий	Низкий	Низкий
АО от ингибиторов АПФ	Нормальный	Нормальный	Нормальный
Пищевая аллергия	Нормальный	Нормальный	Нормальный
Идиопатический АО	Нормальный	Нормальный	Нормальный
Уртикарный васкулит	Нормальный	Пониженный или нормальный	Пониженный или нормальный
Синдром Мелькерссона - Розенталя	Нормальный	Нормальный	Нормальный
Микседема	Нормальный	Нормальный	Нормальный

Дифференциальная лабораторная диагностика отека при различных заболеваниях

Заболевание	Электрофорез белков	СОЭ	Уровень IgE
Наследственный АО, тип I	-	-	-
Наследственный АО, тип II	-	-	-
Наследственный АО, тип III	-	-	-
Приобретенный АО	±	-	-
АО от ингибиторов АПФ	-	-	-
Пищевая аллергия	-	-	Повышенный или нормальный
Идиопатический АО	-	-	-
Уртикарный васкулит	-	-	-
Синдром МелькерссонаРозенталя	-	-	-
Микседема	-	-	-

Лечение наследственного ангиоотека

Оптимальное лечение наследственного ангиоотека включает:

1. купирование проявлений острого отека (обострения);
2. краткосрочную профилактику для предотвращения обострений;
3. долгосрочную профилактику для уменьшения частоты и тяжести рецидивов.

Немедикаментозное лечение:

1. Сохранение проходимости дыхательных путей и профилактика гиповолемических нарушений во время острого ангиоотек.
2. Проведение экстренной интубации или трахеостомии при необходимости.
3. Гемодинамический контроль, профилактика перегрузок жидкостью у пациентов с серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Обучение пациента поведению при обострении ангиоотека

• В случае незначительного обострения необходимо внимательно наблюдать за собой, соблюдать рекомендации врача.
• При отеке языка, верхних дыхательных путей, затруднении дыхания - обратиться в ближайшее лечебное учреждение.
• Пациенты должны при себе иметь «паспорт больного», медицинский браслет с информацией о заболевании.

Медикаментозное лечение

Необходимо подобрать лекарственную терапию для купирования острого ангиоотека и длительного контроля рецидивирующих ангиоотеков.Лечение наследственного ангиоотека в период обострения

• Экстренные мероприятия (оротрахеальная интубация, крикотиреотомия или трахеостосмия) для сохранения проходимости дыхательных путей при отеке гортани.
• Концентраты C1-ингибитора: внутривенное введение С1-ингибитора (в России зарегистрирован Berinert, CSL Behring) - в дозе 20 ЕД/кг в/в для лечения острого ангиоотек у подростков и взрослых с наследственный ангиоотек. Атака заболевания обычно купируется в течение 30-60 мин после в/в введения препарата, а эффект сохраняется 2-4 дня.
• Ингибиторы калликреина (экаллантид) - не зарегистрированы в России.
• Антагонист В2-рецепторов брадикинина (икатибанта ацетат): в России зарегистрирован под торговым названием Фиразир (Jerini AG, Германия). Рекомендуемая доза однократного введения препарата Фиразир составляет 30 мг, п/к, наиболее часто препарат вводится в область передней брюшной стенки. В случае недостаточной эффективности или рецидива наследственный ангиоотек, икатибант вводят повторно в дозе 30 мг через 6 часов. Если после повторного введения препарата симптомы наследственный ангиоотек сохраняются или приступ наследственный ангиоотек рецидивирует, третья доза препарата может быть введена еще через 6 часов. Не рекомендуется превышать максимальную суточную дозу препарата - 90 мг (3 инъекции).
• Свежая или свежезамороженная плазма. СЗП используется, если концентрата С1-ингибитора нет в наличии по 250-300 мл. В настоящее время СЗП назначается в основном для краткосрочной профилактики атак наследственный ангиоотек перед стоматологическими и хирургическими манипуляциями.
• Антифибринолитики (ε-аминокапроновая и транексамовая кислоты), которые уменьшают синтез плазмина, активирующего образование С2-кинина и брадикинина. Применяются как для лечения острых приступов наследственный ангиоотек, так и для профилактики.
• Транексамовая кислота в дозе 25 мг/кг массы тела внутрь или в/в медленно каждые 3-4 ч или 5% раствор аминокапроновой кислоты внутривенно капельно по 100-200 мл, затем по 100 мл капельно каждые 4 ч или по 7-10 г/сут внутрь до полного купирования обострения.
• Аттенуированные андрогены: даназол по 800 мг/с или станазолол по 12 мг/с. Препараты применяются как терапия второй линии при острых атаках ангиоотек, а также для профилактики. Адекватный физиологический уровень С1ингибитора определяют по нормализации С4. Клиническая оценка эффективности: отсутствие приступов. Лабораторный показатель - повышение концентрации С4 до нормальной или близкой к ней. Концентрация С1ингибитора не достигает нормальной, но прекращение приступов отмечают, когда уровень С1-ингибитора достигает 30% нормального значения. Андрогены противопоказаны детям, беременным, кормящим и пациентам с раком предстательной железы.

Эпинефрин/адреналин, ГКС и антигистаминные препараты в большинстве случаев у пациентов с наследственным ангиоотеком, приобретенным ангиоотеком и ангиоотеком, связанным с приемом иАПФ неэффективны и рекомендуются в качестве терапии второго выбора. Пациенам с наследственным ангиоотеком III типа не помогают инфузии С1-ингибитора и антифибринолитических препаратов. Главная цель лечения данной категории пациентов - поддержание проходимости дыхательных путей, объем циркулирующей крови (симптоматическая терапия) и отменить прием эстрогенов (комбинированных гормональных препаратов).

Долгосрочная профилактика наследственного ангиоотека

Цель - уменьшить частоту и тяжесть атак до 2 и менее невыраженных эпизодов в год. Показания:

1. Более 1 тяжелого приступа наследственный ангиоотек в месяц.
2. Более 1 тяжелого отека в области лица и шеи в месяц.
3. Более 1 абдоминального приступа в год.
4. Отеки гортани.
5. Частые периферические отеки.
6. Отеки в области наружных половых органов.
7. Частота атак заболевания 2 раза в месяц и более или при наличии рецидивирующего ангиоотек гортани.
8. Выраженное снижение качества жизни.

Аттенуированные андрогены считаются более эффективными для долгосрочной профилактики, чем антифибринолитики, кроме случаев, когда есть противопоказания к ним: детский возраст, беременность, рак молочной железы и простаты, нефротический синдром, выраженное нарушение функции печени.

Начальная доза станазолола составляет 12 мг/с, а по достижении эффекта дозу снижают до минимально эффективной (2 мг/с) каждый 2-й или 3-й день.

Начальная доза даназола составляет 800 мг/с, затем (по мере получения ответа) дозу снижают до 200 мг/с и менее (уменьшая по 100 мг каждый месяц) до приема минимальной дозы через день. Минимальная доза даназола обычно составляет 50 мг/с 5 дней в неделю, при рецидивах наследственный ангиоотек - дозу повышают.

Станазолол более эффективен, чем даназол и имеет меньшее вирилизирующее действие. В связи с возможными побочными эффектами при лечении андрогенами каждые 6 мес необходим контроль общего анализа крови, мочи, измерение уровня ферментов печени и липидный профиль, проведение УЗИ печени (1 раз в год при приеме даназола 200 мг/с и менее, 1 раз в 6 мес при дозе 300-600 мг/с. Вместо даназола или станазолола возможно применение метилтестостерона по 0,01 г/с; при достижении клинической ремиссии дозу уменьшают до 0,005-0,0075 г/с.

Антифибринолитические препараты показаны пациентам с наследственный ангиоотек при противопоказаниях к применению андрогенов рекомендован прием εаминокапроновой кислоты по 4-12 г/сут внутрь в 3-4 приема или транексамовой кислоты по 1-3 г/с в 2-3 приема под контролем исследования свертывающей системы крови каждые 10-14 дней. Концентраты С1-ингибитора. В 2008 г. FDA одобрило использование Cinryze (в России не зарегистрирован) для долгосрочной профилактики наследственный ангиоотек. Терапия препаратом Berinert одобрена FDA только для купирования острых атак, хотя некоторые российские специалисты допускают возможность долгосрочной терапии в/в струйно в дозе 500-1000 ЕД 1-2 раза в неделю.

Краткосрочная профилактика наследственного ангиоотека

Краткосрочная профилактика показана перед проведением стоматологических процедур или хирургических вмешательств в орофаренгиальной области интубации трахеи, бронхоскопии, эндоскопии. Препаратами выбора служат концентрат С1-ингибитора, СЗП и аттенуированные андрогены. При срочных операциях непосредственно перед оперативным вмешательством показано внутривенное капельное введение свежезамороженной плазмы в количестве 250-300 мл или концентрата C1ингибитора 500-1500 ЕД, или 5% раствора ε-аминокапроновой кислоты по 200-300 мл (транексамовая кислота 25/мг/сут в/в капельно). В течение двух дней после операции назначают андрогены (даназол в дозе 10 мг/кг/сут, максимально 600 мг/сут или станозолол 1 мг/кг/сут, максимально 6 мг/сут) или антифибринолитические средства.

При плановых операциях:

• аттенуированные андрогены (при отсутствии концентрата С1ингибитора): станазолол или даназол за 5 сут до процедуры и в течение 2-5 дней после него. Доза даназола составляет 400-600 мг/сут, станозолола - 4-6 мг/сут;
• антифибринолитики (используются редко): транексамовая кислота 1 - 3 г/сут в 3-4 приема или ε-аминокапроновая кислота 8-12 г/сут в 3-4 приема перорально в течение 5 дней до процедуры и 2 дня после нее;
• концентрат С1-ингибитора 500-1500 ЕД за 1-6 ч до события или свежезамороженную плазму 250-300 мл за 1 час до операции.
• При подготовке женщин, страдающих наследственный ангиоотек, к беременности и весь период беременности из медикаментозных средств возможно использование только концентрата С1-ингибитора, антифибринолитических лекарственных средств, нативной или свежезамороженной плазмы. Назначение андрогенов противопоказано в течение всего периода беременности и родов.

Лечение приобретенного ангиоотека, связанного с дефицитом С1 ингибитора

Лечение основного заболевания (лимфопролиферативного), связанного с приобретенным ангиоотеком,обычно приводит к коррекции измененного уровня компонентов комплемента.

Лечение острых атак включает применение концентрата С1-ингибитора, а при его недоступности - свежезамороженной плазмы. Так как при приобретенный ангиоотек наблюдается выраженный катаболизм С1-ингибитора, для терапии могут потребоваться более высокие дозы. Андрогены могут быть эффективны при приобретенный ангиоотек I типа, но практически бесполезны при II типе. Антифибринолитики высокоэффективны в долгосрочной профилактике у многих пациентов с приобретенный ангиоотек. Иммуносупрессивная терапия, направленная на уменьшение продукции аутоантител, имеет значение у больных приобретенный ангиоотек II типа и часто дополняется использованием плазмофереза и циклофосфамида. Адреналин, ГКС и антигистаминные препараты обычно неэффективны.

Лечение приобретенного ангиоотека без патологии С1-ингибитора в период обострения и ремиссии

Основной задачей врача при ведении больных с ангиоотеком без патологии С1-ингибитора является выявление фактора или факторов, провоцирующих заболевание, и их устранение, что, к сожалению, не всегда возможно, так как у большинства пациентов причинный фактор остается неизвестным. Медикаментозная терапия ангиоотека без патологии С1-ингибитора аналогична терапии острой и хронической крапивницы в сочетании с ангиоотеком.

Немедекаментозное лечение

Гипоаллергенная диета.Выявленные пищевые аллергены должны быть исключены. В случае IgEопосредованных реакций исключение причинно-значимых аллергенов приводит к разрешению симптомов крапивницы в течение 24-48 ч, тогда как для улучшения состояния при псевдоаллергических реакциях у больных с крапивницей/ангиоотеком требуются две-три недели, спонтанная ремиссия у 50% пациентов наступает в течение 3-6 мес. Отмена строгой элиминационной диеты осуществляется при ее неэффективности в течение 1 мес.

Исключение из применения подозреваемых лекарственных препаратов :

• исключение из применения причинно-значимых лекарственных препаратов;
• отказ от приема ацетилсалициловой кислоты и НПВС (постоянный у больных с доказанной непереносимостью НПВС, у остальных больных с крапивницей/ангиоотеком - в период обострения заболевания);
• замена принимаемых препаратов (особенно со свойствами гистаминолибераторов) лекарственными средствами других классов;
• больным с ангиоотеком, получающим ингибиторы АПФ должны быть подобраны препараты другого типа фармакологического действия.
• эрадикация инфекционных и хронических воспалительных процессов. При обследовании больного с крапивницей/ангиоотеком могут быть выявлены бактеральные инфекции ЛОР-органов, Helicobacter pylori, паразитарные инвазии, кандидоз слизистых и др. многочисленные данне подтверждают эффективность эрадикации Helicobacter pylori для достижения ремиссии заболевания. Необходимо помнить, что после эрадикации инфекции требуется не менее 8-12 недель для оценки клинического эффекта лечения.

Медикаментозное лечение

При аллергическом генезе ангиоотека и гистаминергическом отеке антигистаминные препараты, ГКС служат препаратами первого выбора.

Антигистаминные препараты

Фармакотерапевтический эффект связан с обратным конкурентным связыванием с Н1-рецепторами, что препятствует развитию патологических эффектов гистамина (уменьшают проницаемость сосудистой стенки, зуд). В качестве препаратов первой линии лечения рекомендуется использовать Н1- антигистаминные второго поколения. Антигистаминные препараты второго поколения, применяемые для лечения ангиоотека:

• Дезлоратадин 5 мг в сутки;
• Левоцетиризин 5 мг в сутки;
• Лоратадин 10 мг в сутки;
• Фексофенадин 120 - 180 мг в сутки;
• Цетиризин 10 мг в сутки;
• Эбастин 10-20 мг в сутки;
• Рупатадин 10 мг в сутки.

Антигистаминные препараты 2 поколения при хронической крапивнице/ ангиоотеке могут применяться длительно. Клиническая эффективность их гораздо выше, когда они назначаются в качестве профилактического средства, нежели при приеме в момент интенсивных высыпаний. Поэтому необходимо адаптировать время приема антигистаминных препаратов к суточному паттерну высыпаний при хронической крапивнице/ангиоотеке у каждого больного. По мнению некоторых авторов, для эффективного контроля заболевания возможно повышение дозы Н1-антигистаминных второго поколения (в РФ - только фексофенадина - в 1,5 раза и эбастина - в 2 раза). Применение антигистаминных препаратов I поколения ограничено нежелательными побочными действиями этих препаратов (В). При отсутствии особых показаний у пациентов с крапивницей/ангиоотек не рекомендуется стандартная практика применения седативных антигистаминных препаратов первого поколения. Антигистаминные препараты первого поколения, применяемые для лечения ангиоотека:

• Клемастин 1 мг 2 раза в сутки внутрь, 2 мг 2 раза в сутки парентерально.
• Хлоропирамин 25-50 мг в сутки внутрь, 20-40 мг (1-2 мл 2% р-ра).
• Дифенгидрамин 25-50 мг каждые 4 - 6 часов , 20-50 мг 1-2 раза в сутки парентерально.
• Гидроксизин 25-50 мг каждые 6 ч.
• Ципрогептадин 2-4 мг каждые 6-8 часов. Хифенадин 25-50 мг 3-4 раза в сутки.

Глюкокортикостероиды

В случае тяжелого течения заболевания или его обострения, не контролируемых Н1-антигистаминными препаратами, рекомендовано применение ГКС парентерально или перорально коротким курсом (3-10 дней). Начальная доза по преднизолону 30-60 мг. Достаточного количества исследований, обосновывающих длительность и оптимальные дозы ГКС, не проведено. При жизнеугрожающих состояниях (ангиоотек гортани, анафилаксия, тяжелая холодовая аллергия) показано назначения эпинефрина (адреналин 0,01% - 0,1-0,3 мл) п/к или в/м. Показания к госпитализации

• Серьезные, угрожающие жизни осложнения ангиоотека.
• Неэффективность амбулаторного лечения.
• Затруднение дыхания, вызванное отеком дыхательных путей.
• Отек языка.
• Отек кишечника, гиповолемия.
• Трудности диагностики.

• С осторожностью назначать иАПФ (каптоприл, эналаприл, рамиприл) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (эпросартан, телмисартан, валсартан) у больных с ангиоотеком в анамнезе, у лиц с семейным анамнезом ангиоотека (В).
• Больным с наследственным ангиоотеком запрещено использование иАПФ (каптоприл,эналаприл, рамиприл) и антагонисты рецепторов ангиотензина II (эпросартан, телмисартан, валсартан) (А).
• Следует исключить из рациона пищевые продукты с доказанным аллергическим механизмом развития ангиоотека (В).
• Пациентам с ангиоотеком на лекарственные средства в анамнезе запрещается использование препаратов со сходной химической структурой (В).
• Лицам с наследственным ангиоотеком, по возможности, необходимо избегать необоснованных оперативных вмешательств и травм, простудных заболеваний, стрессовых ситуаций, воздействия холодового фактора, интенсивной физической нагрузки (В).
• Женщинам с ангиоотеком в анамнезе следует с осторожностью назначать гормонозаместительную терапию. Женщинам с наследственным ангиоотеком запрещена гормонозаместительная терапия (В).
• При наличии ангиоотека следует с осторожностью назначать активаторы плазминогена (стрептокиназа, алтеплаза, актилизе и др.).

Прогноз

• Отек гортани без оказания помощи может быть смертельным.
• Если крапивница/ангиоотек рецидивируют в течении 6 мес, то вероятность их продолжения на протяжении 10 лет составляет 40%.
• У 50% больных с хронической крапивницей и ангиоотек наступает спонтанная ремиссия.
• Наследственный и приобретенный ангиоотеки сохраняются пожизненно, однако оптимальная терапия улучшает качество жизни и позволяет избежать угрожающих жизни отеков.