Лимфоматоидный папулез может возникать во всех возрастных категориях,средний возраст дебюта заболевания 35-45 лет. Соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 1,5:1.Частота 1,2- 1,9:1 000 000 населения в возрасте от 8 до 60 лет.

Этиология и патогенез остаются невыясненными. Полагают,что папулез является проявлением иммунной реакции на неизвестные антигены с относительно небольшой иммуногенностью. В литературе приводятся ультраструктурные и клинические доказательства в пользу вирусной этиологии. Однако убедительные данные об этом пока отсутствуют,в т.ч. не подтвердилась роль онкогенного герпесвируса HHV-8 и Т-лимфотропных HHV-6 и HHV-7. В азиатских странах заболевание часто связано с инфекцией вирусом Эпштейна—Барр.

Ранее некоторые авторы рассматривали лимфоматоидный папулез (ЛП) как особую форму острого вариолиформного парапсориаза Мухи— Габерманна,обосновывая эту точку зрения сходством начальных проявлений заболеваний. В настоящее время часть исследователей относит лимфоматоидный папулез к группе псевдолимфом кожи,аргументируя это его доброкачественным течением и «злокачественной» морфологией,обнаруживаемой при гистологическом исследовании. Другая,большая часть ученых предпочитает расценивать лимфоматоидный папулез как часть спектра CD30+ лимфопролиферативных нарушений. В подтверждение последней точки зрения приводится динамика клиники (последовательное и постепенное распространение и увеличение размера элементов сыпи,исчезновение тенденции к спонтанному разрешению,вовлечение в процесс лимфоузлов и внутренних органов),морфологический динамизм (вначале признаки нарушения дифференцировки лимфоидных клеток,позднее — пролиферация лимфоидных клеток типа пролимфоцитов и лимфобластов,а затем и атипических клеток),рефрактерность к терапии

Характеризуется повторными высыпаниями самопроизвольно разрешающихся папулезных элементов. Количество высыпаний может варьировать от единичных до нескольких десятков (иногда сотен),характерен эволюционный полиморфизм элементов. Наиболее частая локализация - кожа туловища и проксимальных отделов конечностей. Описаны случаи появления высыпаний на ладонях и подошвах,лице,волосистой части головы и в аногенитальной области.

Клиническая картина обычно представлена быстрорастущими бессимптомными папулами красного или синюшно-красного цвета до 2 см в диаметре,которые существуют от трех недель до нескольких месяцев,затем разрешаются бесследно или изъязвляются,оставляя после себя гиперпигментные пятна или атрофические рубчики.

В большинстве случаев лимфоматоидный папулез характеризуется хроническим доброкачественным течением без влияния на выживаемость,однако пациенты имеют высокий риск развития вторичных кожных или нодальных лимфопролиферативных заболеваний,включая грибовидный микоз ,кожную илинодальную анапластическую крупноклеточную лимфому и лимфому Ходжкина. Эти лимфоматоидный папулез - ассоциированные лимфомы развиваются в 10-25% случаев у пациентов и могут предшествовать,возникать одновременно или после начала заболевания, что необходимо учитывать в процессе установления диагноза.Описаны случаи сочетания заболевания с макроглобулинемией Вальденстрема,вторичным амилоидозом кожи

На настоящий момент остается неразрешенным вопрос,могут ли при лимфоматоидном папулезе поражаться лимфатические узлы и висцеральные органы. Возникновение CD30+ лимфопролиферативного процесса в лимфатических узлахи висцеральных органах рекомендовано расценивать как ассоциированную с лимфоматоидным папулезом вторичную анапластическую крупноклеточную лимфому.

Диагноз устанавливается на основании комплексной оценки характерной клинической картины заболевания,гистологического и иммунофенотипического исследования биоптатов из очагов поражения кожи.

Клиническое обследование пациента имеет большое значение в диагностике,так как дает возможность не только заподозрить заболевание,но и определить оптимальный элемент кожной сыпи для получения биоптата кожи.

Клинические критерии:

• рецидивирующие высыпания самопроизвольно разрешающихся сгруппированных или диссеминированных папулезных элементов (под самопроизвольным разрешением понимается спонтанная регрессия каждогоиндивидуального элемента в течение недель или месяцев,независимо отпоявления новых высыпаний);
• в случае одновременного развития лимфоматоидного папулеза и грибовидного микоза клиническая картина будет сопровождаться появлением пятен,бляшек и узлов (в зависимостиот стадии грибовидного микоза).

Для гистологического исследования рекомендовано выполнять полное удаление наиболее выраженного узелкового элемента или инцизионную биопсию узла .

Гистологические признаки вариабельны и зависят от стадии развития элемента.

Выделяют 4 гистологических подтипа. Необходимо учитывать,что разные подтипы могут наблюдаться у одного и того же пациента одновременно в разных высыпаниях:

1. Тип А (наиболее часто встречающийся): дермальный очаговый «клинообразный» инфильтрат,состоящий из отдельных или сгруппированных Cd30+ опухолевых клеток с примесью многочисленных малых лимфоцитов,гистиоцитов,нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов;
2. Тип В: эпидермотропный инфильтрат,состоящий из атипичных CD30+ или CD30- лимфоидных клеток малых и средних размеров с це-ребриформными ядрами (гистологическая картина напоминает грибовидный микоз);
3. Тип С: сливающиеся поля CD30+ крупных атипичных лимфоидных клеток,примесь воспалительного инфильтрата незначительна;
4. Тип D: эпидермотропный инфильтрат,состоящий из атипичных CD8+ и CD30+ лимфоидных клеток малых и средних размеров (гистологическая картина напоминает первичную кожную агрессивную эпидермотропную CD8+ цитотоксическую Т-клеточную лимфому).

Иммуногистохимические критерии:

• в большинстве случаев CD30+ опухолевые клетки экспрессируют CD4,реже может наблюдаться CD8+ или CD56+ фенотипы;
• Т-клеточно-ассоциированные антигены (CD45RO) экспрессируютсяс вариабельной потерей пан-Т-клеточных антигенов (CD2,CD3,CD5).

Стадирование проводится согласно рекомендациям Международного общества по лимфомам кожи и Европейской организации по изучению и лечению рака для лимфом кожи,отличных от грибовидного микоза/синдрома Сезари (ISCL-EORTC staging system for cutaneous lymphomas other than MF/SS).

Кожа

• Т₁ Одиночный элемент кожной сыпи:
• Т_1а - кожный элемент < 5 см в диаметре
• Т_1b - кожный элемент > 5 см в диаметре
• Т₂ Очаговое поражение кожи: множественные высыпания,ограниченные 1 зоной или двумя рядом расположенными зонами*
• Т_2а - все высыпания располагаются в зоне < 15 см в диаметре
• Т_2b - все высыпания располагаются в зоне > 15 см и < 30 см в диаметре
• T_2c - все высыпания располагаются в зоне > 30 см в диаметре
• Т₃ Генерализованное поражение кожи:
• T_3a - множественные высыпания,занимающие не рядом расположенные зоны
• Т_3b- множественные высыпания,занимающие > 3 зоны

Лимфатические узлы

• N₀ Нет увеличения периферических и центральных лимфатических узлов,их биопсия не требуется
• N₁ Поражение 1 группы периферических лимфатических узлов,дренирующих область настоящих или предшествующих кожных высыпаний
• N₂ Поражение 2 или более групп периферических лимфатических узлов или поражение любых периферических лимфатических узлов,не дренирующихобласть настоящих или предшествующих кожных высыпаний
• N₃ Поражение центральных лимфатических узлов

Внутренние органы

• M₀ Нет вовлечения внутренних органов
• M₁ Вовлечение внутренних органов (с уточнением органа и морфологическим подтверждением)

План обследования пациентов включает:

1. Сбор анамнеза:

• рецидивирующие высыпания самопроизвольно разрешающихся сгруппированных или диссеминированных папулезных элементов;
• предшествующие или сопутствующие лимфопролиферативные заболевания (болезнь Ходжкина,нодальная анапластическая крупноклеточнаялимфома,ГМ);
• В-симптомы (повышение температуры > 38°,проливные ночные поты,потеря веса более 10% за последние 6 месяцев).

2. Физикальный осмотр:

• количество и размер высыпаний (наличие пятен и бляшек указывает на возможную ассоциацию с грибовидным микозом);
• идентификацию пальпируемых лимфатических узлов и органомегалии.

3. Лабораторные исследования:клинический и биохимический анализы крови.

4. Радиологическое обследование: рентгенографию грудной клетки,УЗИ органов брюшной полостии малого таза или компьютерную томографию (для пациентов с отсутствием увеличенных л/у,гепатоспленомегалии и В-симптомов);

5. Биопсию кожи: гистологическое исследование,иммуногистохимическое исследование,включающее следующие маркеры: CD3,CD4,CD5,CD7,CD8,CD20,CD30,ALK-1,EMA,CLA,CD56,TIA-1,granzim B,perforin).

6. Биопсию лимфатических узлов: при увеличении > 1,5 см в диаметреи/или с плотной неравномерной консистенцией¹.

¹ Выполняется врачами-специалистами с хирургической специализацией. Привыявлении специфического поражения лимфатических узлов пациент передаетсядля дальнейшего ведения и лечения гематоонкологам.

Лимфоматоидный папулез необходимо дифференцировать с папуло-некротическим васкулитом,острым и вариолиформным питириазом (болезнью Мухи - Габерма-на),узловатым пруриго,аллергическим поверхностным васкулитом,лимфомой Ходжкина,атипичным регрессирующим гистиоцитозом,гистиоцитозом X,лимфоматоидным гранулематозом.

Из-за выраженной гетерогенности и низкой распространенности заболевания количество контролируемых клинических исследований невелико,поэтому все рекомендации данного раздела имеют уровень доказательности C,D. Проведенные исследования эффективности разных видов лечения оказали,что на настоящий момент не существует терапии,способнойизменить течение заболевания или предотвратить возникновение ЛиП-ассоциированных вторичных лимфом,поэтому тактика воздержания от активных терапевтических воздействий является предпочтительной.

Учитывая прекрасный прогноз и высокую частоту рецидивов,практически после любого вида терапии большинству пациентов предлагается тактика «наблюдай и жди».

Схемы лечения

Для лечения пациентов с многочисленными и диссеминированными высыпаниями с наилучшими результатами применяются ПУВА-терапия и лечение низкими дозами метотрексата(5-30 мг в неделю с 1-4-недельными перерывами) . Оба вида терапии вызывают снижение количества и быстрое разрешение высыпаний у большинства пациентов,но полная ремиссия достигается редко,после прекращения лечения (или снижения дозы) быстро возникают рецидивы.Из-за склонности к рецидивированию может потребоваться поддерживающая терапия для контроля течения заболевания. При этом необходимо учитывать,что длительное применение ПУВА-терапии может привестик повышенному риску возникновения рака кожи,метотрексата - к развитию фиброза печени.

У пациентов с узелковыми высыпаниями > 2 см в диаметре,не разрешающимися в течение нескольких месяцев,может выполняться хирургическое удаление элементов или локальная лучевая терапия как альтернативный подход вместо тактики «наблюдай и жди».

Длительное персистирование узелковых высыпаний > 2 см в диаметре при отсутствии их самостоятельного разрешения требует проведения повторной биопсии кожи для исключения вторичной анапластической крупноклеточной лимфомы .

Критерии эффективности лечения

ISCL,EORTC и Американским консорциумом по кожным лимфомам (USCLC) были предложены следующие критерии ответа на лечение

1. Кожа

• Полная ремиссия: 100% разрешения высыпаний.
• Частичная ремиссия : 50-99% разрешения высыпаний от исходного
• уровня,отсутствие появления новых более крупных узелковых высыпаний > 2 см в диаметре.
• Стабилизация заболевания: от менее 50% увеличения до менее 50% разрешения высыпаний от исходного уровня,отсутствие появления новых более крупных узелковых высыпаний > 2 см в диаметре.
• Утрата ответа: увеличение высыпаний от наименьшего уровня на 50% исходного уровня у больных с достигнутой полной или частичной ремиссии.
• Прогрессирование заболевания: появление новых более крупных и персистирующих узелковых высыпаний > 2 см в диаметре или внекожное распространение заболевания.
• Рецидив: появление кожных высыпаний у пациентов в полной ремиссии.

2. Лимфатические узлы

• Полная ремиссия: все лимфатические узлы <1,5 см в наибольшем диаметре (длинная ось) или гистологически негативные,также лимфатические узлы,которые на момент постановки диагноза были менее 1,5 см в наибольшем диаметреи при этом гистологически позитивны,должны уменьшится до 1 см илибыть гистологически негативными.
• Частичная ремиссия: кумулятивное снижение 50% и более СПР (сумма произведений максимального продольного размера х максимальный поперечный размер каждого пораженного лимфатического узла) и отсутствие новых лимфатических узлов > 1,5 см в диаметре по длинной оси или > 1 см по короткой оси.
• Стабилизация заболевания: отсутствие критериев для полной и частичной ремиссии и прогрессирования заболевания.
• Прогрессирование заболевания: повышение 50% и более СПР от исходных лимфатических узлов,или новый лимфатический узел > 1,5 см в диаметрепо длинной оси или > 1 см по короткой оси,или отсутствие ответа: увеличение СПР > 50% от низшего уровня у пациентов в ЧР.
• Рецидив: появление новых гистологически доказанных лимфатических узлов > 1,5 см в наибольшем диаметре у пациентов в полной ремиссии.

3. Висцеральные органы

• ПР: отсутствие увеличения органа при физикальном осмотре и отсутствие патологических изменений при томографии.
• ЧР: 50% и более регрессии очагов печени,селезенки или других изначально пораженных органов при возможности измерить объем поражения (СПР),отсутствие увеличения органа в размерах и вовлечения новых органов.
• Стабилизация заболевания: отсутствие критериев для полной,частичной ремиссии и прогрессирования заболевания.
• Прогрессирование заболевания: более 50% увеличения органа в размере,или поражение нового органа,или отсутствие ответа: увеличение СПР болеечем на 50% от низшего уровня у пациентов в ЧР.
• Рецидив: вовлечение нового органа у пациентов в полную ремиссию.

рецидивы и последующее наблюдение

Пациенты должны быть под наблюдением в течение всей жизни из-за риска развития у них вторичных лимфопролиферативных заболеваний (4-25% случаев) даже через несколько десятилетий после начала заболевания при отсутствии кожных высыпаний. Рекомендованы ежегодные осмотры с проведением рентгенографии грудной клетки и УЗИ органов брюшной полости и малого таза.