Грибовидный микоз является наиболее часто встречающейся формой кожной Т-клеточной лимфомы и составляет 1% всех неходжскинских лимфом,50% первичных лимфом кожи и 65% кожных Т-клеточных лимфом. Заболеваемость в мире равна 6-7 случаев/10⁶ с регулярным повышением в последние десятилетия. Этот показатель значительно варьирует в различных географических регионах: в США заболеваемость составляет 0,46 случаев на 100 000 человек,в странах Европы этот показатель колеблется от 0,26 до 1,0на 100 000 человек в год (55% мужчин и 45% женщин). Более 75% случаев наблюдается у пациентов старше 50 лет-средний возраст дебюта заболевания составляет 55-60 лет. Грибовидный микоз может также поражать детей и подростков(1% случаев). Соотношение заболевших мужчин и женщин составляет 2,0:1 с преобладанием пациентов с темным цветом кожи (1,7:1).

Этиология и патогенез точно неизвестны. Считается,что лимфоциты малигнизируются вследствие изменений генетического кода ДНК в результате воздействия различных факторов,увеличивающих риск развития заболевания и вызывающих онкогенные мутации,которые вызывают появление клона злокачественных Т-лимфоцитов. Вероятные онкогенные факторы:

• Вирусы
• Т-лимфотропный вирус человека (HTLV-1, HTLV-2)
• вирус Эпштейна–Барра
• вирус герпеса 6 типа
• Бактерии (Borrelia burgdorferi)
• Физические факторы (УФО,радиация)
• Различные аллергены-формирующие гиперчувствительность замедленного типа и оказывающих дисрегуляторный эффект
• Воздействие химических средств и лекарственных препаратов
• Хронические дерматозы

Патогенез связывают с дисбалансом цитокинов в коже.При повреждении клеток эпидермиса синтезируется фактор некроза опухоли (TNF),вызывающий синтез каскада цитокинов ИЛ-1-ИЛ-2-ИЛ-6-ИЛ-8 и ИЛ-15,которые явяляются факторами опухолевой прогрессии.Высказывется мнение,что активный рост опухоли связан с потерей чувствительности злокачественных клеток к трансформирующему фактору роста β (TGRβ),который ингибирует их пролиферацию.

Термин «грибовидный микоз» в настоящее время принято использовать только для классического варианта течения Алибера - Базена. Если заболевание проявляется только наличием узлов (опухолей) без предшествующих или сопутствующих им пятен и бляшек-диагноз маловероятен. Заболевание обычно течет благоприятно,медленно прогрессируя в течение нескольких лет или даже десятилетий. На поздних стадиях могут вовлекаться лимфатические узлы и внутренние органы

При классическом варианте заболевание протекает стадийно и делится на 3 клинические фазы: пятнистая (эритематозная),бляшечная и опухолевая.Различают также атипичные варианты заболевания.

Эритематозная стадия классического грибовидного микоза

Заболевание начинается с пятен разных размеров,с четкими краями,которые расположены несимметрично и чаще локализуются на ягодицах и участках кожи,защищенных от солнечного облучения - молочных железах,нижних отделах живота,в подмышечных и паховых складках,на внутренней поверхности бедер и плеч. Цвет пятен варьирует от розовато-красного до желтовато-оранжевого и коричневого оттенков. Поверхность пятен может быть морщинистой (псевдоатрофичной) и слегка лихенифицированной,в случае появления телеангиэктазий и участков пигментации развивается пойкилодемия. В эритематозной стадии болезнь может проявляться разнообразными и не характерными эритемами,уртикароподобными,псориазо и парапсориазоподобными-экземоподобными высыпаниями.

Бляшечная стадия классического грибовидного микоза

Для бляшечной стадии характерно образование инфильтрированных бляшек различной величины-желтовато-красной или синюшной окраски.Поверхность их может быть гладкой-слегка шелушащейся или лихенифицированной. Образование бляшек протекает бессимптомно или сопровождается очень сильным зудом,иногда их рост идет неравномерно за счет периферической части,в результате чего образуются дугообразные очаги.Разрешаются бляшки медленно и неравномерно,при разрешении в центреони приобретают кольцевидную форму.

Опухолевая стадия классического грибовидного микоза

В опухолевой стадии у больного обычно обнаруживается сочетание пятен,бляшек и узлов. Узлы могут формироваться как в области существующих бляшек,так и на непораженной ранее коже. Их локализация и количество могут варьировать от единичных до множественных. В опухолевой стадии могут поражаться лимфатические узлы и внутренние органы.

Пойкилодермический грибовидный микоз (Poikilodermatous mycosis fungoides)

Возраст дебюта болезни составляет 30-40 лет. Среди всех вариантов грибовидного микоза регистрируется в 11% случаев. В начале появляются крупные бледно-розовые с нечеткими контурами,сухие,незначительно шелушащиеся пятна. Они располагаются на участках тела-подвергающихся трению. Это внутренняя поверхность плеч и соприкасающаяся с ней задняя стенка аксиллярной ямки,крестец,ягодицы с переходом на область ягодичных складок,паховые складки с переходом на нижнюю часть живота и верхнюю четверть бедра-кроме того-у женщин - наружный и нижний квадранты молочной железы. Зуд не выражен. Болезнь медленно,но неуклонно прогрессирует. Появляются новые очаги поражения,а в длительно существующих очагах поражения возникает лихенификация. Далее в окраске начинает доминировать синюшно-бурый цвет,а поверхность кожи приобретает шероховатость. В дальнейшем кожа становится дряблой-легко собирается в складку (дермальный характер атрофии)- формируются мелкие венэктазии, усиливается бурый оттенок в окраске - возникает сетчатая гипер- и гипопигментация. В очагах выпадают волосы. Данные пойкилодермические изменения кожи развиваются через 7-15 лет болезни. Через несколько десятков лет от начала болезни может развиться универсальная форма - появляются мелкие и более крупные опухолевидные образования на коже,которые в дальнейшем подвергаются некрозу.

Эритродермический грибовидный микоз (Erythodermic mycosis fungoides)

Вариант грибовидного микоза,для которого характерно специфическое поражение кожи в виде универсальной эритродермии.Средний возраст начала заболевания 58-60 лет.Встречается у одной трети заболевших. В зависимости от клинических особенностей и течения патологического кожного процесса выделяют сухую и экссудативную эритродермию. Для сухой эритродермии характерна медленная динамика опухолевого процесса,отсутствие мокнутия-мелкопластинчатое шелушение,менее выраженный кожный зуд. Гиперемия сочетается с инфильтрацией,отечностью и шелушением кожи. При выраженной инфильтрации кожного покрова у части больных отмечается искажение черт лица в виде утолщения и складчатости кожи Цвет кожи красный с различными оттенками (синюшный-кирпичный или бурый).У данных пациентов общее состояние длительное время сохраняется удовлетворительным,и подкожные лимфатические узлы увеличиваются позже. Для экссудативной формы характерно быстрое развитие отечности, инфильтрации,крупнопластинчатого обильного шелушения,мокнутия. В большинстве случаев эритродермия развивается резко распространяясь по всему кожному покрову без предшествующих высыпаний.У этих больных рано нарушается общее состояние с повышением температуры. Они жалуются на головную боль,бессонницу,понижение аппетита,кожный зуд,постоянное ощущение озноба и натянутости кожи. У некоторых пациентов кожа приобретает пепельный-коричневый оттенок (меланодермический вариант). Больные жалуются на нестерпимый зуд,жжение и отечность кожи,сильные ознобы. У многих больных наблюдаются нарушение потоотделения кожи,тотальная алопеция,ониходистрофия,гиперкератоз ладоней и подошв,увеличение периферических лимфатических узлов,нередко развивается кахексия. Течение длительное-на протяжении многих лет и даже десятилетий. В опухолевой стадии при распространении процесса и вовлечении внутренних органов прогноз неблагоприятный ,так как заболевание может прогрессировать в крупноклеточную лимфому высокой степени злокачественности,при которой продолжительность жизни больных не превышает 3 лет

Педжетоидный ретикулез (Pagetoid reticulosis)

Заболеванию подвержены в большей степени женщины (соотношение 2:1).Характерно образование,как правило,единичных четко отграниченных,слегка инфильтрированных бляшек округлых,овальных или с фестончатыми краями. Цвет их может колебаться от насыщенно-красного до красно-коричневого или красно-фиолетового,размер - в пределах 0,5-15,0-16,0см. Поверхность бляшек гладкая,блестящая,с незначительным шелушением на отдельных участках,иногда с бородавчатой поверхностью.Субъективно может беспокоить болезненность высыпаний. Очаги характеризуются медленным периферическим ростом,одновременным разрешением и формированием атрофии и гиперпигментации в центре. Края образующихся таким образом полициклических структур могут быть возвышенными,но без «жемчужного» валика. Иногда элементы имеют сетку наподобие сетки Уикхема.Проявления классического типа чаще располагаются на конечностях,реже в области груди,живота и лица. Прогноз относительно благоприятный,процесс отличается длительным доброкачественным течением со спонтанными ремиссиями При гистологическом исследовании в нижних слоях эпидермиса обнаруживаются атипичные клетки со светлой цитоплазмой,напоминающими по внешнему виду клетки Педжета.В большинстве случаев опухолевые клетки экспрессируют Т-хелперный фенотип CD3+-CD4+-CD5+-CD8,описаны случаи с CD8+ CD30 и фенотипом.

Фолликулотропный грибовидный микоз (Folliculotropic mycosis fungoides)

Редкий вариант,вызванный фолликулотропной инфильтрацией атипичных Т-лимфоцитов.Часто ассоциирован с фолликулярным муцинозом,но его наличие или отсутствие не влияет на течение и прогноз этой формы заболевания. Первичные высыпания выглядят в виде множественных бледно-розовых пятен с отсутствием пушковых волос и мелкими фолликулярными узелками,дающими при пальпации ощущение терки. Узелки имеют ярко-розовый или восковидный цвет. В дальнейшем они образуют бляшки с шелушением на их поверхности. Период возникновения новых высыпаний,как правило,сопровождается приступами зуда. Через длительный промежуток времени (месяцы и годы) бляшки трансформируются в плоские или полушаровидные узлы,которые могут изъязвляться. Очаги поражения чаще всего локализуются на голове и шее и сопровождаются алопецией.

Шиповидный грибовидный микоз (Spiky mycosis fungoides)

Субтип фолликулотропного грибовидного микоза,проявляющийся остроконечными гиперкеротическими папулами с "шипиками" на поверхности.

Сиринготропный грибовидный микоз (Syringotropic mycosis fungoides)

Субтип фолликулотропного грибовидного микоза,демонстрирующий специфический гистопатологический признак - преимущественное поражение эккринных потовых желез мелкими церебриформными лимфоцитами. Примечательно,что все пациенты,о которых сообщалось до настоящего времени,были мужчинами. Очаги обычно представляют собой красно-коричневые пятна или небольшие красного,телесного цвета папулы с незначительным шелушением,расположенных,преимущественно,на нижних конечностях.На пораженных участках часто встречаются ангидроз и выпадение волос.

Синдром гранулематозной «вялой» кожи (Granulomatous slack skin)

Редкий вариант грибовидного микоза-встречающийся в основном у мужчин,при котором пролиферация клональных дифференцированных Т-лимфоцитов сочетается с выраженной дистрофией коллагеновых волокон в дерме. Характеризуется медленным ростом.В начале в крупных складках (подмышечных-паховых) появляются пятнакоторые затем трансформируются в инфильтрированныерезко выступающие над уровнем кожи,массивные свисающие образования из лишенного эластичности избыточного кожного покрова. Лимфоидные клетки имеют фенотип Т-хелперов (CD4+-CD8-) и могут не иметь других Т-клеточных маркеров (CD3CD5CD7-). В редких случаях опухолевые клетки экспрессируют CD30 антиген. Гигантские клетки экспрессируют гистиоцитарные маркеры CD68 и Мас387.

Буллезный грибовидный микоз (Bullous/vesicular mycosis fungoides)

Встречается у людей пожилого возраста. На туловище или конечностях появляются единичные или сгруппированные пузыри-расположенные на нормальной коже или на высыпаниях (пятна и бляшки),характерных для ГМ. Заболевание заканчивается летально в течение года у 50% больных

Гиперпигментированный грибовидный микоз (Hyperpigmented mycosis fungoides)

Часто выявляется у молодых пациентов со смуглой кожей. Характерны зудящие (или бессимптомные) пятна с нечеткими границами,бляшки или узлы без шелушения.

Гипопигментный грибовидный микоз (Hypopigmented mycosis fungoides)

Гипопигментированный грибовидный микоз часто наблюдается у молодых темнокожих пациентов индийского или афро-американского происхождения,у которых наблюдаются бессимптомные или слегка зудящие,не шелушащиеся пятна с нерегулярными границами. В некоторых случаях одновременно наблюдаются типичные пятна,бляшки или опухоли. Гистологические данные,а также клиническое течение и прогноз сходны с классической формой заболевания. Неопластические клетки часто экспрессируют CD8

Гиперкератотический грибовидный микоз (Verrucous/hyperkeratotic mycosis fungoides)

Проявляется гиперкератотическими и веррукозными бляшками на фоне классического варианта грибовидного микоза.Высыпания,похожие на черный акантоз или себорейный кератоз,чаще всего располагаются на сгибательных поверхностях конечностей-шее и ареоле сосков молочной железы .

Папилломатозный грибовидный микоз (Vegetating/papillomatous mycosis fungoides)

Характеризуется очагами с папилломатозной поверхностью или покрытых множественными вегетациями.Частое расположение на нижних конечностях.

Ихтиозиформный грибовидный микоз (Icthyosiform mycosis fungoides)

Обнаруживаются зудящие ихтиозиформные элементы с комедоноподобными образованиями и/или фолликулярными кератотическими папулами,расположенными на конечностях (возможно и на всей поверхности тела)

Пустулезный грибовидный микоз (Pustular mycosis fungoides)

Характеризуется высыпанием множественных пустул,иногда небольшого количества везикул,и эрозий на слабо выраженных эритематозных пятнах.Высыпания могут быть ограничены ладонями,подошвами или быть генерализованными. Гистологически наблюдаются интраэпидермальные пространства,заполненные смесью атипичных лимфоцитов,нейтрофилов и эозинофилов.

Папулезный грибовидный микоз (Papular mycosis fungoides)

У некоторых пациентов с грибовидным микозом отмечаются высыпания небольших по размеру папул,а более обычные ранние проявления в виде мелких и / или крупных пятен отсутствуют.

Пурпуро-подобный пигментный грибовидный микоз (Pigmented purpura-like mycosis fungoides)

Клинически проявляется персистирующим пигментным пурпурным дерматитом,преимущественно в области нижних конечностей. При гистологическом исследовании обычно присутствует лихеноидный полосатый инфильтрат,состоящий в основном из мелких церебриформных лимфоцитов,сопровождаемый значительным количеством сидерофагов и экстравазированных эритроцитов.

Ладонно-подошвенный грибовидный микоз (Palmoplantar/acral mycosis fungoides)

Поражение ладоней и подошв при грибовидном микозе наблюдается у 11,5% пациентов-но изолированное поражение этих областей только в 0,6% случаев.Клинические проявления разнообразны и включают кольцевидные и гиперпигментированные пятна,эритематозные бляшки,участки гиперкератоза и шелушения,везикулы-пустулы,очаги с веррукозной поверхностью,псориазообразные бляшки-изъязвления и ониходистрофии.

Грибовидный микоз складок (Intertriginous mycosis fungoides)

Редкий вариант (менее 1% случаев).Характеризуется быстрой эволюцией заболевания в опухолевидную стадию (без стадии образования пятен и бляшек) и выраженным B-клеточным инфильтратом в складках кожи,преимущественно в подмышечной области и паха.

Телеангиэктатический грибовидный микоз (Telangiectatic Mycosis Fungoides)

Характеризуется множественными изолированными не атрофическими пятнами с выраженными телеангиэктазиями и,гистопатологически,эпидермотропным лимфоцитарным инфильтратом,сопровождающимся расширенными капиллярами в ретикулярной дерме на ранних стадиях заболевания

Односторонний грибовидный микоз (Unilesional mycosis fungoides)

Характеризуется наличием единой смежной области поражения кожи (пятен,бляшек и опухолей)-охватывающей менее 5% площади поверхности тела. Как правило,высыпания обнаруживаются в областях тела,типичных для классической формы,при этом грудь-подмышечная впадина и ягодицы являются наиболее распространенными локализациями.

Грибовидный микоз слизистых (Mucosal mycosis fungoides)

В очень редких случаях (менее 1%) проявления заболевания наблюдается на слизистых оболочках полости рта,пищевода,прямой кишки и глаза. Наряду с проявлениями на слизистых,обычно обнаруживаются характерные симптомы на коже.Является плохим прогностическим признаком,поскольку все зарегистрированные пациенты умерли в течение 3 лет после появления первых симптомов.

Невидимый грибовидный микоз (Invisible mycosis fungoides)

Характеризуется гистопатологическими-электронно-микроскопическими-иммунофенотипическими и / или молекулярно-генетическими признаками грибовидного микоза на участках клинически видимой здоровой кожи.Эти очаги определяются в отдаленных местах,свободных от эритематозных высыпаний у больных с ранними стадиями грибовидного микоза и у пациентов в полной клинической ремиссии после лечения.

Иммитирующий грибовидный микоз

Кольцевидный	Ретиформный	Дисгидротический
Монетовидный	Розацеподобный	Псориазоформный
Подобный болезни Офуджи	Подобный пигментной крапивнице	Подобный себорейному дерматиту
Лепроподобный	Подобный микозу стоп	Подобный болезни Боуэна

Диагноз устанавливается на основании комплексной оценки клинической картины заболевания,гистологического и иммунофенотипического исследования биоптатов из очагов поражения кожи-определения перестройки гена Т-клеточного рецептора. В настоящее время не существует единых общепринятых диагностических критериев заболевания,а клинические руководства значительно различаются между собой в объеме рекомендуемых исследований,необходимых для постановки диагноза .

Клиническое обследование пациента остается основополагающим методом в диагностике начинающегося заболеваниния так как дает возможность не только заподозрить его,но и определить разновидность и стадию,а также определить оптимальное место для получения биоптата кожи. При клиническом обследовании необходимо оценить вид кожных высыпаний (пятна,бляшки,узлы или их сочетание) и площадь поражения кожных покровов. Клиническими симптомами,характерными для ранних стадий ,являются:

• вариабельность формы,-размеров и цвета высыпаний;
• феномен одновременного прогрессирования и регрессирования отдельных высыпаний;
• пойкилодермия (пятнистая пигментация,телеангиэктазии,атрофия кожи);
• множественные высыпания,несколько зон вовлечения;
• характерная локализация высыпаний на участках кожи,не подвергающихся солнечному облучению;
• зуд,сопровождающий высыпания.

Для повышения достоверности гистологического исследования необходима отмена лечения любыми наружными препаратами,особенно содержащими кортикостероиды,а также системными кортикостероидами и иммуносупрессантами за 2 недели до проведения биопсии,в неясных случаях рекомендуется проведение нескольких биопсий из разных очагов и повторных биопсий через 2-4 недели (без назначения наружной терапии). Гистологическое заключение должно учитывать клеточный состав дермального инфильтрата и его расположение.

Основными диагностическими критериями,используемыми для диагностики, являются:

• наличие в инфильтрате плеоморфных («церебриформных») лимфоидных клеток малых и средних размеров;
• наличие лимфоидных клеток,располагающихся цепочкой в базальном ряду эпидермиса (3 и более);
• наличие интраэпидермальных лимфоцитов,окруженных светлым перинуклеарным ободком (haloed lymphocytes);
• повышенное количество интраэпидермальных лимфоцитов при отсутствии спонгиоза («диспропорциональный эпидермотропизм»);
• размер эпидермальных лимфоцитов больше,чем дермальных;
• внутриэпидермальные скопления лимфоцитов (микроабсцессы Потрие);
• фиброз и/или отек сосочковой части дермы.

При морфологическом исследовании для пятнистой (эритематозной) стадии характерны эпидермотропные поверхностные мелкоочаговые периваскулярные инфильтраты,для бляшечной - эпидермотропный плотный полосовидный инфильтрат в верхней части дермы,для опухолевой - плотный очаговый или диффузный инфильтрат-занимающий всю дерму и проникающий в подкожную жировую клетчатку-эпидермотропизм может отсутствовать.

Грибовидый микоз характеризуется инфильтратом из a/в Т-хелперов - зрелых клеток памяти,которые имеют следующий иммунофенотип: PF1+ CD3+ CD4+CD5+Cd7+ Cd8- CD45RO+.

Реже встречаются Т-цитотоксический (PF1 +CD3+ CD4- CD5+ CD8+) и у/б (pF1- CD3+ CD4- CD5+ CD8+) фенотипы.В этих случаях необходима клинико-морфологическая корреляция для исключения CD8+ агрессивной эпидермотропной Т-клеточной лимфомы и у/б Т-клеточной лимфомы.

В поздних стадиях могут наблюдаться полная или частичная потеря экспрессии пан-Т-клеточных антигенов CD3,CD5 и CD7-появление экспрессии цитотоксических протеинов TIA-1-гранзима В и перфорина,а также аберрантный CD4+/CD8+ или CD4-/CD8-фенотип.

Исследование методом ПЦР для определения реаранжировки гена Т-клеточного рецептора (ТКР) является вспомогательным методом,так как моноклональность инфильтрата обнаруживается в 90% случаев бляшечной и опухолевой стадий и лишь в 50-60% в пятнистой стадии. Результаты молекулярно-биологического исследования необходимо оценивать в комплексе с другими диагностическими методами,так как доминантный клон Т-лимфоцитов может обнаруживаться в группе так называемых клональных дерматозов.

Алгоритм диагностики ранних форм грибовидного микоза,предложенный Международным обществом по лимфомам кожи (ISCL)-содержит систему количественных показателей,однако в большинстве случаев диагноз может быть установлен при тщательной клинико-морфологической корреляции.

Алгоритм диагностики ранних форм грибовидного микоза

Признаки	Количество баллов
Клинические
Основные: Наличие стабильных и/или прогрессирующих пятен или «тонких» бляшек Дополнительные: 1. Локализация высыпаний в областях, не подвергающихся инсоляции 2. Вариабельность формы и размеров высыпаний 3. Пойкилодермия	2 балла за основной и два дополнительных критерия 1 балл за основной и один дополнительный критерий
Гистопатологические
Основные: Поверхностный лимфоидный инфильтрат Дополнительные: 1. Эпидермотропизм без спонгиоза 2. Лимфоидная атипия (клетки с гиперхромными увеличенными ядрами или неправильным или церебриформным контуром ядра)	2 балла за основной и два дополнительных признака 1 балл за основной и один дополнительный признак
Молекулярно-биологические
Клональная перестройка гена Т-клеточного рецептора	1 балл
Иммунопатологические
1. Количество Cd2+,Cd3+ и/или Cd5+Т-клеток < 50% 2. Количество Cd7+ Т-клеток < 10% 3. Эпидермально/дермальное несоответствие экспрессии Cd2,Cd3,Cd5 и Cd7(дефицит экспрессии в эпидермисе)	1 балл за один или более признаков
Итого *

* Диагноз считается правомерным при общей сумме > 4 баллов из любых разделов таблицы.

Стадирование проводится согласно рекомендациям Международного общества по лимфомам кожи и Европейской организации по изучению и лечению рака для грибовидного микоза и синдрома Сезари (ISCL-EORTC staging system for MF/SS). Однако на практике используется более простая клиническая система стадирования,учитывающая тип кожных высыпаний-наличие/отсутствие крупноклеточной трансформации и/или внекожных очагов.

Стадирование согласно рекомендациям ISLE-EORTC

Кожа

• Т₁ Ограниченные пятна-папулы и/или бляшки-покрывающие < 10% кожного покрова Т_1а - только пятна
• Т_1б - бляшки ± пятна
• Т₂ Пятна,папулы и/или бляшки,покрывающие > 10% кожного покрова
• Т_2а - только пятна
• Т_2б - бляшки ± пятна
• Т₃ Один или более узлов (> 1 см в диаметре)
• Т₄ Сливающаяся эритема-покрывающая > 80% поверхности тела

Лимфатические узлы

• N₀ Нет увеличения периферических лимфатических узлов-их биопсия не требуется
• N₁ Периферические лимфатические узлы увеличены; гистопатология dutch grade 1 или NCI LN_0-2
• N_1a - клон-негативны N_1b - клон-позитивны
• N₂ Периферические лимфатические узлы увеличены; гистопатология dutch grade 2 или NCI LN₃
• N_2a - клон-негативны N_2b - клон-позитивны
• N₃ Периферические лимфатические узлы увеличены; гистопатология dutch grade 3-4 или NCI LN₄-клон-позитивны или негативны
• N_X Периферические лимфатические узлы увеличены-нет гистологического подтверждения

Внутренние органы

• M₀ Нет вовлечения внутренних органов
• M₁ Вовлечение внутренних органов (с уточнением органа и морфологическим подтверждением)

Кровь

• B₀ Отсутствие значительного вовлечения крови: атипичные (Сезари) клетки составляют < 5% лимфоцитов периферической крови
• B_0a - клон-негативны
• B_0b - клон-позитивны
• B₁ Умеренное вовлечение крови: атипичные (Сезари) клетки составляют > 5% лимфоцитов периферической крови
• B_1a - клон-негативны
• B_2b - клон-позитивны
• В₃ Значительное вовлечение крови: > 1000/мкл клеток Сезари с позитивным клоном

Стадии грибовидного микоза

Стадии	T	N	M	В
Ранние
IA	1	0	0	0,1
IB	2	0	0	0,1
IIA	1,2	1,2	0	0,1
Поздние
II B	3	0-2	0	0,1
III	4	0-2	0	0,1
III A	4	0-2	0	0
III B	4	0-2	0	1
IV A1	1-4	0-2	0	2
IV A1-2	1-4	3	0	0-2
IV B2	1-4	0-3	1	0-2

Клиническая система стадирования

Стадия
Ia	Пятна < 10% поверхности тела
Ib	Пятна > 10% поверхности тела
IIa	Бляшки
IIb	Узлы (опухоли)
IIc	Эритродермия
IId	Крупноклеточная морфология
III	Вовлечение лимфатических узлов и/или внутренних органов

План обследования варьирует от стадии грибовидного микоза.

При Ia и Ib стадиях достаточно проведения физикального осмотра с картированием кожи,рентгенографии органов грудной клетки и УЗИ периферических лимфатических узлов.

План обследования пациентов с II-III и IV стадиями включает:

• при наличии пятен/бляшек - определение площади поражения кожного покрова,при наличии узлов - определение их общего количества,размеров наибольшего узла и вовлеченных областей кожи;
• идентификацию пальпируемых лимфатических узлов и органомегалии при физикальном осмотре;
• биопсию кожи (гистологическое исследование,иммуногистохимическое исследование,включающее следующие маркеры: CD2,CD3,CD4,CD5,CD7,CD8,CD20,CD30-определение реаранжировки гена ТКР);
• клинический и биохимический анализ крови (ЛДГ,мочевая кислота(маркеры агрессивного течения заболевания),печеночные ферменты);
• определение маркеров вируса гепатита В (HbsAg-anti,HbcAg-anti,HbsAg),гепатита С,ВИЧ и HTLV-1;
• УЗИ периферических лимфатических узлов;
• компьютерную томографию органов грудной клетки,брюшной полостии малого таза;
• при выявлении специфического поражения лимфатических узлов пациент передается для дальнейшего ведения и лечения гематоонкологам.Рекомендуется проведение биопсии лимфатических узлов > 1,5 см в диаметре и/или с плотной неравномерной консистенцией (гистологическое исследование,проточная цитометрия,определение реаранжировки гена ТКР),биопсия выполняется врачами-специалистами с хирургической специализацией;
• при выявлении специфического поражения костного мозга пациент передается для дальнейшего ведения и лечения гематоонкологам. Трепанобиопсия костного мозга выполняется врачами-специалистами,владеющими методикой забора трепанобиоптата костного мозга (хирургами или гематоонкологами).

Дополнительно может использоваться магнитно-резонансная и позитронно-эмиссионная томография.

Классический грибовидный микоз следует дифференцировать с:

• атопическим дерматитом
• контактным дерматитом
• токсикодермией
• розовым лишаем
• псориазом
• вторичным сифилисом.

цели лечения

Достижение полной (частичной) ремиссии с последующим контролем течения заболевания.

общие замечания по терапии

Из-за выраженной гетерогенности и низкой распространенности заболевания количество контролируемых клинических исследований невелико-поэтому все рекомендации данного раздела имеют уровень доказательности C-D. Наиболее важным фактором при планировании лечения и определения прогноза является установление стадии заболевания. У большинства пациентов с ранними стадиями не происходит прогрессирования в поздние,средняя выживаемость для этой группы равна 12 годам. В поздних стадияху пациентов с узлами,эритродермией,вовлечением лимфатических узлови крови,но без поражения внутренних органов средняя выживаемость равна 5 годам. Пациенты с узлами (Т₃) имеют более плохой прогноз,чем с эритродермией (Т₄). Внутренние органы вовлекаются редко,средняя выживаемость при этом меньше 2,5 лет.

Пациенты со стадиями IB/IIA-имеющие фолликулярную форму,или пациенты с очень толстыми бляшками имеют более плохой прогноз из-за сниженной чувствительности к наружным видам терапии-что необходимо учитывать при назначении лечения. В поздних стадиях наличие множественных узлов,крупноклеточной трансформации и снижения количества Cd8+ Т-клеток в дермальном инфильтрате и/или крови также ассоциировано со снижением выживаемости.

Терапия ранних стадий (IA-IIA)

В настоящее время для ранних стадий консервативный подход с применением наружной терапии (НТ) является предпочитаемым лечением первой линии. Для пациентов в IA стадии с небольшими очагами поражения кожи допускается тактика «наблюдай и жди» под строгим наблюдением врача.

У пациентов с IA-IB и IIA стадиями используются следующие виды наружной терапии:

1. Топические глюкокортикостероидные препараты (бетаметазона дипропионат 0,05% или мометазона фуорат 0,1%) наносятся на поверхность высыпаний 2 раза в день до полного разрешения .
2. Узковолновое ультрафиолетовое облучение спектра В 311 нм проводится 2-3 раза в неделю,первая экспозиция должна быть не более 70% от ранее определенной минимальной эритемной дозы. Последующие экспозиции проводятся следующим образом: при отсутствии эритемы - время экспозиции увеличивается на 40%,при слабой эритеме - на 20%,привыраженной эритеме - остается тем же. Рекомендовано для пятен и тонких бляшек,отсутствуют выраженные побочные эффекты.
3. ПУВА-терапия.За 2 часа до облучения пациент принимает перорально 8-метоксипсорален в дозе 0,6 мг на кг массы тела,начальная доза облучения зависит от типа кожи (0,25-1,0 Дж/см²),затем с каждым сеансом доза повышается на 0,25-0,5 Дж/см² или более в зависимости от выраженности эритемы. Лечение проводится 3-4 раза в неделю до разрешения высыпаний (30-35 сеансов).Общая доза варьирует от 50 до 80 Дж/см²-что бывает достаточным для достижения клинической ремиссии. Применяется при распространенныхи более инфильтрированных элементах-фолликулярной форме. Побочные эффекты включают эритему,тошноту,фоточувствительность и фото-карциногенез.
4. Локальная лучевая терапия используется у пациентов с небольшим количеством высыпаний (10-20 Gy на курс).
5. Тотальное облучение кожи (ТОК) проводится пациентам с распространенными высыпаниями и может назначаться как терапия первой или второй линии в дозе 20-30 Gy с Т₂ и Т₃ стадиями с отсутствием эффекта от топической терапии (максимальная доза на курс 36 Gy). ТОК проводится с использованием нескольких (чаще всего шести) электронных полей (переднее, заднее-правое и левое передние косые поля,правое и левое задние косые поля). Во время лечения экранируются глаза и ногти.Сеанс лечения обычно длительный и трудоемкий. РОД 1-1,2-1,5 Гр-СОД30-40 Гр. Необходимо помнить о лучевых повреждениях (эритема кожи,алопеция,дистрофия ногтей,выраженная сухость кожи),которые у большинства больных являются обратимыми (< 2 лет). ПУВА-терапия используется в виде поддерживающего лечения после ТОК.

При отсутствии или недостаточном эффекте местного лечения для терапии второй линии при ранних стадиях могут использоваться:

1. Ретиноиды (изотретиноин,этретинат) 0,5-1 мг на кг массы тела в течение 2-3 месяцев.
2. Интерферон-a (IFN-a) также может использоваться как препарат первой линии для IIB-III и эффективен в умеренно высоких дозах: 3-10 млн МЕ ежедневно или 3 раза в неделю. Лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствия признаков дальнейшего прогрессирования). Можно комбинировать с ПУВА-ретиноидами и химиотерапией.
3. Метотрексат 25-75 мг в неделю. Лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствия признаков дальнейшего прогрессирования)или до появления признаков неприемлемой токсичности.Можно комбинировать с IFN-a.

Терапия поздних стадий (IIB-IVB)

Терапия поздних стадий ГМ является более проблематичной и требует многопрофильного подхода. Рандомизированные исследования показали,что применение комбинированной химио,радиотерапии не только не улучшает среднюю выживаемость пациентов по сравнению с консервативной терапией,а даже увеличивает частоту рецидивов,поэтому предпочтительно использовать НТ-биологические препараты или их комбинацию.

Режимы системной химиотерапии-которые применяются для лечения поздних стадий грибовидного микоза

Терапия	Эффективность	Комментарии
CHOP циклофосфамид доксорубицин винкристин преднизолон	ОУО* в стадии IIB 66%	Миелосупрессия повышен риск инфекционных осложнений очень короткий период ремиссии
EPOCH этопозид винкристин доксорубицин циклофосфамид пероральный преднизолон	ОУО в стадиях IIB-IV 80%	Миелосупрессия повышен риск инфекционных осложнений очень короткий период ремиссии
CMED/ABV циклофосфамид метотрексат этопозид доксорубицин блеомицин винбластин	ОУО в стадиях III-IV 81%	Миелосупрессия повышен риск инфекционных осложнений
Пегилированный липосомальный доксорубицин	ОУО в стадиях IA-IV 88%	Хорошо переносится вводится в дозе 30 мг/м2 в/в
Пентостатин	ОУО в стадиях IIB 75% III - 58% IV - 50%	Рекомендован для лечения синдрома Сезари, требуется продолжительная терапия; лимфопения
Флударабин + IFN-a	ОУО в стадиях IIB-III 58%, IVB - 40%	Нейтропения
Флударабин + циклофосфамид	ОУО в стадиях IIB-III 55%	Лимфопения и пролонгированная миелосупрессия
Гемцитабин	ОУО в стадиях IIB-III 70%	Нейтропения

ОУО - общий уровень ответа на лечение.

1. Ингибиторы гистондеацетилаз (вориностат) 200-400 мг перорально ежедневно . Из побочных эффектов встречаются тромбоцитопения,анемия,анорексия,тошнота,мышечные спазмы. Лечение проводят до достижения полного контроля (отсутствия признаков дальнейшего прогрессирования) или до появления признаков неприемлемой токсичности .
2. Электронно-лучевая терапия . Является эффективным методом лечения и может применяться как при ранних,так и при поздних стадиях как терапия первой линии и при рецидивах/прогрессировании заболевания .
3. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток .Может быть рекомендована пациентам молодого возраста в поздних стадиях заболевания при отсутствии эффекта от других видов терапии .

ISCL-EORTC и Американским консорциумом по кожным лимфомам (USCLC) были предложены критерии ответа на лечение.Учитываются критерии ответа для кожи,лимфатических узлов,висцеральных органов и крови,определяется общий критерий ответа на лечение.

Кожный покров

• Полная ремиссия : 100% разрешения высыпаний.
• Частичная ремиссия : 50-99% разрешения высыпаний от исходного уровня,отсутствие появления новых узлов (Т₃) у пациентов с Т₁-Т₂ или Т₄стадиями.
• Стабилизация заболевания: от менее 25% увеличения до менее 50% разрешения высыпаний от исходного уровня,отсутствие появления новых узлов (Т₃) у пациентов с Т₁-Т₂ или Т₄ стадиями.
• Прогрессирование заболевания: 25% и более увеличения высыпаний от исходного уровня,или появление новых узлов (Т₃) у пациентов с Т₁-Т₂ или Т₄ стадиями,или отсутствие ответа - увеличение высыпаний от наименьшего уровня на 50% от исходного уровня у больных с достигнутой полной или частичной ремиссией.
• Рецидив: появление кожных высыпаний у пациентов в полной ремиссии.

Лимфатические узлы

• Полная ремиссия: все лимфатические узлы <1,5 см в наибольшем диаметре (длинная ось) или гистологически негативные,также - лимфатические
• узлы N₃ и 1,5 см и менее в наибольшем диаметре и более 1 см в наименьшем диаметре должны быть 1 см и менее в наименьшем диаметре или гистологически негативны.
• Частичная ремиссия: кумулятивное снижение 50% и более СПР (сумма произведений максимального продольного размера х максимальный поперечный размер каждого пораженного лимфатического узла) и отсутствие новых лимфатических узлов > 1,5 см в диаметре по длинной оси или > 1 см по короткой оси.
• Стабилизация заболевания: отсутствие критериев для полной и частичной ремиссии и прогрессирования заболевания.
• Прогрессирование заболевания: повышение 50% и более СПР от исходных лимфатических узлов,или новый лимфатический узел > 1,5 см в диаметрепо длинной оси или > 1 см по короткой оси,или отсутствие ответа: увеличение СПР более чем на 50% от низшего уровня у пациентов в частичной ремиссии.
• Рецидив: появление новых гистологически доказанных N₃ лимфатических узлов > 1,5 см в наибольшем диаметре.

Висцеральные органы

• Полная ремиссия: отсутствие увеличения органа при физикальном осмотре и отсутствие патологических изменений при томографии.
• Частичная ремиссия: 50% и менее регрессии очагов печени,селезенки или других изначально пораженных органов при возможности измерить объем поражения (СПР),отсутствие увеличения органа в размерах и вовлечения новых органов.
• Стабилизация заболевания: отсутствие критериев для полной и частичной ремиссии и прогрессирования заболевания.
• Прогрессирование заболевания: более 50% увеличения органа в размере,или поражение нового органа,или отсутствие ответа: увеличение СПР наболее чем 50% от низшего уровня у пациентов в частичной ремиссии.
• Рецидив: вовлечение нового органа у пациентов с полной ремиссией.

Кровь

• Полная ремиссия: В₀.
• Частичная ремиссия: у больных со стадией заболевания B₂,снижение количественных параметров поражения крови > 50% от исходного уровня.
• Стабилизация заболевания: отсутствие критериев для полной и частичной ремиссии и прогрессирования заболевания.
• Прогрессирование заболевания: B₀ B₂ или повышение > 50% от исходного уровня (5000 опухолевых клеток/мкл).
• Рецидив: повышение уровня опухолевых лимфоцитов в крови у пациентов с полной ремиссией >В₀

При рецидиве или прогрессировании ГМ необходимо выполнять повторную биопсию кожи для исключения крупноклеточной трансформации,при необходимости - повторную процедуру стадирования. Тактика лечения рецидивов также базируется на определении стадии заболевания,учитывается развитие резистентности к предыдущим видам терапии.

Схема определения общего ответа на лечение

Определение		Кожа	Лимфатические узлы кровь внутренние органы
ПР	Полное исчезновение всех клинических симптомов болезни	ПР	Все категории в ПР/интактны
ЧР	Регресс измеряемых показателей	ПР ЧР	Все категории не в ПР/интактны и нет ПБ. Для всех категорий нет ПБ если какая-либо категория вовлечена исходно по крайней мере одна из них должна быть в ПР или ЧР
СБ	Не достигнута ПР- ЧР или ПБ	ЧР СБ	Ни в одной категории нет ПБ-если какая-либо категория вовлечена исходно-в них не достигнута ПР или ЧР. ПР-ЧР-СБ в любой категории-ни в одной нет ПБ
ПБ	Прогрессирование з аболевания	ПБ	ПБ во всех категориях
Рецидив	Повторное появление болезни в ПР	Рецидив	Рецидив во всех категориях

Сокращения:

ПР - полная ремиссия; ЧР - частичная ремиссия; СБ - стабилизация болезни; ПБ - прогрессирование болезни.

Больные ГМ должны проходить регулярные обследования:больные с ранними стадиями - ежегодно (физикальный осмотр с картированием кожи,рентгенография органов грудной клетки и УЗИ периферических лимфатических узлов);больные с поздними стадиями - каждые 6 месяцев (физикальный осмотр с картированием кожи,УЗИ периферических лимфатических узлов,КТ органов грудной клетки,брюшной полости и малого таза).