Частота заболевания составляет 5–7 случаев на 100000 новорожденных. Наследование аутосомно-доминантное с вариабельной экспрессивностью,неполной пенетрантностью. 50–75% случаев рассматривают как результат новых мутаций.Заболевание гетерогенное.

Установлено сцепление с локусами 9q34 (TSC1), 11q14-11q23 и 16p13.3 (TSC2). Опубликованы данные о наличии четвертого гена на хромосоме 12. Заболевание рассматривают как порок развития с участием эпителиальных и мезенхимальных структур кожи. Первичные продукты патологических генов широко представлены в ткани головного мозга. Предположительно,белок гамартин (кодируется TSC1) подавляет рост опухолей,а туберин (кодируется TSC2) регулирует эндоцитоз и участвует в процессах клеточной дифференцировки.

Обнаружена повышенная чувствительность клеток больных туберозным склерозом к ионизирующей радиации, что может свидетельствовать о возможном дефекте в системе репарации ДНК.

Симптомы заболевания могут проявляться с рождения,однако чаще развиваются в первые годы жизни. Процесс постепенно прогрессирует,особенно в период полового созревания.

Изменения кожи многообразны; их наблюдают примерно у 80–90% больных туберозным склерозом. Поражение кожи представлены:

• ангиофибромами и фиброматозными очагами на лице;
• околоногтевыми фибромами;
• шагреневыми бляшками;
• гипомеланотическими пятнами;
• пигментными пятнами цвета «кофе с молоком».

Вне кожные симптомы:

• фибромы полости рта;
• гипоплазия эмалии зубов.

Ангиофибромы лица

На первом году жизни появляются только у 20% больных,в возрасте от 2 до 6 лет наблюдаются у 47-90 % пациентов. Представляют собой множественные мелкие (1-10 мм в диаметре),полушаровидные,округлые,плотноватые или мягкие папулы.В зависимости от выраженности сосудистого компонента,цвет элементов колеблется от нормального до насыщенно-красного или красновато-коричневого. На поверхности элементов много телеангиэктазий,кожа блестящая,гладкая,но может быть и веррукозной. Локализация симметричная - в области носогубных складок,носа,щек,подбородка. Различают ангиофибромы типа Прингла (мягкая красная разновидность) наиболее типичные для заболевания и более редко встречающиеся - плотную разновидность ангиофибром (тип Аллопо–Лередда–Дарье),отличающуюся избытком фиброзной ткани,отчего они имеют цвет кожи и белую разновидность (тип Бальзера–Менетрие),которую в настоящее время отождествляют с кистозной аденоидной эпителиомой Брука.

Фибромы лица

У части больных на коже лба,волосистой части головы и в области щек имеются крупные опухолевидные фиброматозные очаги,одиночные или множественные,мягкой или плотноватой консистенции и вариабельной окраски — от нормальной до светло-коричневой.Фиброзные бляшки на лице представляют собой соединительнотканные невусы,могут присутствовать с рождения и не относятся к ангиофибромам (отсутствует дилатация кровеносных сосудов в зоне кожного фиброза).

Фибромы полости рта

Локализуются в основном на деснах с "наползанием" на промежутки между зубов,но могут наблюдаться на языке,твердом небе,задней поверхности глотки.

Околоногтевые фибромы

Известны также как "опухоли Коенена". Околоногтевые и реже подногтевые фибромы обычно возникают в постпубертатном возрасте,наблюдаются у 17-80 % пациентов.Представляют собой выросты цвета кожи длиной 5-10 мм,надвигающиеся на ногтевую пластинку с ногтевых валиков.

Шагреневидные бляшки

Шагреневидные бляшки развиваются в первое десятилетие жизни примерно у 20-80% ( в среднем у 40% ) больных и представляют соединительнотканные невусы. Они имеют вид плоских, слегка возвышающихся очагов с пористой поверхностью типа «лимонной корки» или «булыжной мостовой»,располагающихся преимущественно в люмбосакральной области и ягодиц,цвета нормальной кожи или слабо пигментированных,единичных или множественных,мелких или достигающих 10 см и более в диаметре.

Крупные гипопигментные пятна

Обычно существуют с рождения и являются самым ранним кожным признаком заболевания. Наиболее характерные из них имеют очертания листа (ясеня,рябины,ивы), заостренные с одной стороны и закругленные с другой,бледно-сероватой или молочно-белой окраски длиной от 1 до 12 см (чаще всего — 3-4 см). Реже наблюдаются многоугольные пятна отпечатки:,похожие на отпечатки большого пальца,диаметром 0,5—2,0 см. Наблюдаются у 87-100 % пациентов.На первом году жизни их находят у 80% больных,на втором у 100%.Локализация - туловище (у 56% больных),ноги (32%),руки (7%),голова и шея (5%). На светлой коже их видно только с помощью лампы Вуда. С течением времени пятна могут медленно репигментироваться. Диагностическое значение имеют только множественные элементы,особенно при сочетании их с эпилептиформными припадками.

Гипопигментные пятна в виде конфети

В редких случаях наблюдаются пятна в виде "конфетти" - разбросанные круглые,диаметром 1—2 мм элементы (конфетти подобный туберозный склероз).

Пятна цвета «кофе с молоком»

Частота обнаружения пигментных пятен цвета «кофе с молоком» не отличается от таковой у здоровых лиц,но их сочетание с другими симптомами помогает поставить диагноз.

Гипоплазия эмали зубов

Характеризуется точкообразные вдавлениями на зубной эмали.

Системные проявления

• Поражения ЦНС.
• судороги в период новорожденности (80 %),
• эпилептические припадки (синдром Уэста,известный как «инфантильные спазмы») — у 86% больных
• субэпендимальные узлы (90 %)
• корковые бугорки (70 %)
• гигантоклеточная астроцитома.
• гидроцефалия.
• задержка умственного развития (50 %)
• Поражения глаз.
• нистагм
• факомы или гамартомы сетчатки,склонные к обызвествлению
• серо желтые опухолевидные бляшки на сетчатке (у 50%)
• ангиоидные полосы
• гипопигментированные пятна на радужной оболочке.
• Изменения в почках
• кисты
• ангиолипомы (70 %)
• фиброаденомы
• смешанные опухоли
• Сердце
• изменения в сердечной мышце - рабдомиома (часто спонтанно подвергается обратному развитию)
• аритмии
• Изменения костной системы.
• очаги склероза
• псевдокистозные изменения
• периостальные новообразования костной ткани
• Легкие
• плевральные и легочные кисты.
• лимфангиомы.
• лимфангиомиоматоз легких (обычно возникает у взрослых женщин).

Кроме того,гамартомы обнаруживают в надпочечниках,печени,толстой кишке,поджелудочной железе, яичках,щитовидной железе. Описано сочетание с полипозом кишечника. В качестве проявления болезни может выступать спонтанный пневмоторакс. Возможно сочетание туберозного склероза с нейрофиброматозом типа I.

Прогноз для выздоровления неблагоприятный. При тяжелых системных изменениях высока летальность в детском и молодом возрасте от status epilepticus,сердечной,почечной или легочной недостаточности. Ведущей причиной болезненности и смертности при туберозном склерозе служат опухоли ЦНС,осложнения со стороны почек — вторая по значимости причина ранней смерти пациентов с туберозным склерозом.

Выраженность кожных изменений не влияет на риск вовлечения в процесс внутренних органов.

При постановке диагноза основываются на классической триаде признаков: ангиофибромы, эпилептиформные припадки и умственная отсталость

Диагностические критерии (The International Tuberous Sclerosis Consensus Conference,2012)

Большие критерии:

• Наличие трех и больше гипомеланотических пятен диаметром не менее 5 мм
• 3 и более ангиофибром или фиброматозных очагов
• Наличие 2 и более околоногтевых фибром не связанных с травмой
• Участок «шагреневой кожи» (соединительнотканный невус)
• Множественные гамартомы сетчатки
• Дисплазия горы головного мозга
• Субэпендимальные узлы
• Субэпиндимальная гигантоклеточная астроцитома
• Рабдомиома сердца
• Лимфангиолейомиоматоз
• Наличие 2 и более ангиомиолипом

Малые критерии:

• Мелкие гипопигментные пятна на коже в виде конфети
• Точечные повреждения зубной эмали (углубления) – 3 и больше;
• 2 или больше фибромы в ротовой полости
• Множественные кисты почек
• Дисхромия сетчатки
• Внепочечные гамартомы

Диагноз туберозного склероза не вызывает сомнений,если имеются 2 больших критерия; 1 большой критерий в сочетании с двумя малыми; подтверждено наличие мутации TSC1 или TSC2.При этом сочетание таких двух больших критериев,как лимфангиолейомиоматоз и 2 и более ангиомиолипом без других признаков не может свидетельствовать о наличии туберозного склероза.Одновременное наличие одного большого и двух и более малых критериев указывает на вероятность наличия туберозного склероза и требует дальнейшего обследования пациента

• При подозрении на туберозный склероз показаны МРТ головного мозга,оценка нервно-психического развития,офтальмологическое обследование,ЭКГ,ЭхоКГ и УЗИ почек,что позволяет выявить большинство из возможных сопутствующих патологических состояний,при обнаружении таковых должно быть назначено соответствующее лечение.
• МРТ головного мозга следует повторять с интервалом 1-3 года до достижения пациентом подросткового возраста.
• УЗИ почек следует повторять с интервалом 1-3 года.
• При наличии симптомов со стороны легких должна быть выполнена КТ органов грудной клетки (особенно у взрослых женщин,с целью исключить лимфангиомиоматоз).
  
• При гистологичесом исследовании собственно аденому сальных желез не обнаруживают. В ангиофибромах наблюдают разрастание соединительной ткани,пролиферацию мелких сосудов (преимущественно капиллярного типа) и расширение их просвета. Соединительнотканные невусы при туберозном склерозе представлены коллагеномами. Эпителий обычно без особенностей,но может быть изменен по типу эпидермального невуса. Дерма утолщена вследствие гипертрофии коллагеновых волокон.
  
• Для пренатальной диагностики туберозного склероза рекомендуют использовать данные о сцеплении с указанными локусами.
• При пренатальной диагностике возможно проведение эхокардиографии для выявления рабдомиомы сердца.
• Осмотр лампой Вуда позволяет выявить малозаметные гипопигментные пятна

Листовидные гипопигментированные пятна

• Витилиго
• Приобретенное заболевание
• Характерно полное отсутствие пигмента в очагах поражения (депигментация,а не гипопигментация)
• Очаги располагаются преимущественно на локтях,коленях,лодыжках,бедрах,пальцах и вокруг рта
• Белый лишай
• Приобретенное заболевание
• Гипопигментированные пятна не имеют четких границ,часто покрыты чешуйками
• Характерно наличие в анамнезе атопических заболеваний
• Отрубевидный лишай
• Приобретенное заболевание
• Возникает преимущественно в постпубертатном возрасте
• Очаги гипопигментации имеют четкие границы,располагаются на туловище,плечах,шее
• Очаги часто покрыты мелкими чешуйками,могут сопровождаться зудом
• Беспигментный невус
• Присутствует с рождения,однако в течение первых месяцев и лет жизни может быть незаметен
• Очаги гипопигментации имеют фестончатые очертания
• Очаги,как правило,односторонние и не пересекают срединную линию тела
• Зоны гипопигментации обычно крупнее,чем при туберозном склерозе
• Характерно расположение очагов в пределах анатомической области или сегмента
• Гипомеланоз Ито
• Присутствует с рождения,однако в течение первых месяцев и лет жизни может быть незаметен
• Зоны гипопигментации в форме полос на конечностях и завитков на туловище располагаются вдоль линий Блашко (соответствующих путям миграции клеток нервного гребешка во время эмбриогенеза)
• Частичный альбинизм (пьебалдизм)
• Характерны очаги поражения кожи с врожденным отсутствием пигментации,расположенные в пределах одной области
• При локализации очага на лице или волосистой части головы может наблюдаться полиоз (депигментация волос)
• Изредка сочетается с патологией других органов и систем (например,с синдромом Варденбурга
• Анемический невус
• Врожденное очаговое изменение кожи,представляющее собой участок со сниженным кровотоком,бледность окраски которого напоминает гипопигментацию
• При диаскопии (осмотре образования при надавливании на него предметным стеклом) на фоне обескровленной окружающей нормальной кожи исчезает

Ангиофибромы

• Угри
• Как правило,возникают в более позднем возрасте,чем ангиофибромы
• Характерно наличие комедонов (открытых,имеющих вид черных точек,и закрытых,имеющих вид белых точек) и пустул
• Характерна локализация на лбу,грудной клетке,плечах и спине
• Первые высыпания обычно ограничены «Т-зоной» (лоб,средняя часть лица/подбородок,нос)
• Контагиозный моллюск
• Обычно проявляется в виде полупрозрачных папул,иногда с пупкообразным втяжением в центре
• Очаги обычно несимметричны,могут располагаться не только на лице,но и в других областях
• Периоральный дерматит
• Обычно проявляется в виде папул,напоминающих таковые при угревой сыпи,и мелких пустул
• Также может присутствовать эритема и шелушение,особенно в носогубных складках
• Локализуется в зонах вокруг рта,носа и глаз
• Фолликулярный кератоз
• Проявляется в виде мелких папул,красных или цвета нормальной кожи,делающих кожу шероховатой (на ощупь напоминающей наждачную бумагу)
• При осмотре или пальпации вокруг устьев волосяных фолликулов обнаруживаются кератиновые пробки
• Часто локализуется на плечах,бедрах,ягодицах (не только на лице)
• Трихоэпителиома
• Сирингома
• Синдром базальноклеточных невусов
• Синдром Бирт–Хогг–Дуба
• Локус гена — 17p12–q11.2, первичный продукт гена — белок фолликулин.
• Наследуется аутосомно-доминантно
• Проявляется обычно у взрослых в молодом возрасте множественными мелкими папулезными высыпаниями на коже лица и верхней части туловища.
• Опухолевидные образования обычно телесного цвета,плотноватой консистенции,гистологически представлены фиброфолликуломами,триходискомами,реже — ангиофибромами.
• В подмышечных впадинах обнаруживают множественные папилломы

Наиболее крупные элементы удаляют электрокоагуляцией,криодеструкцией,лазерным излучением.Может быть полезна дермабразия,ее следует проводить после стабилизации процесса. Длительно назначают антиконвульсивные препараты (например,фенитоин),периодически — средства,снижающие внутричерепное давление,нормализующие сердечный ритм при рабдомиоме сердца. Метод выбора при опухолях головного мозга — оперативное удаление. Показано медико-генетическое консультирование

Лекарственная терапия

• Тигазон (по 1мг/кг) в течении нескольких месяцев для уменьшения размера ангиофибром
• Аллостерические ингибиторы mTORC1 для лечения субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы,лимфангиолейомиоматоза,ангиомиолипом,а также ангиофибром на коже лица (наружная терапия).Цитостатический эффект наблюдается только в период проведения терапии,а после ее отмены отмечается возобновление роста опухоли
• Сиролимус (Рапамицин)
• Эверолимус (Афинитор)