Ксантомные клетки представляют собой преимущественно макрофаги,которые содержат суданофильный материал - капельки липидов,образующие крупные или небольшие скопления. Разные типы ксантом различаются по характеру скопления ксантомных клеток,наличием примеси клеток других типов и химическим составом внутриклеточных липидных капелек.
В большинстве случаев ксантомы возникают вследствие гиперлипидемии,либо первичной (в результате генетической предрасположенности к нарушению метаболизма липидов),либо вторичной (вследствие различных заболеваний,непосредственно не связанных с метаболизмом липидов).
Точные механизмы,которые отвечают за образование ксантом,пока не совсем известны. Выдвигались различные гипотезы по поводу механизмов,которые могут приводить к образованию подобных кожных очагов. К ним относили местное воспаление,травму тканей,а также рецепторы ацетилового липопротеина низкой плотности (ЛНП) на макрофагах кожи и повышение образования липидов in situ. Поскольку дерматологи первыми встречаются с этими кожными проявлениями,необходимо убедиться в прогностическом
значении каждого
типа ксантом,
чтобы в последующем рекомендовать соответствующее лечение. Следует подчеркнуть что наряду с ксантелазмой полагали,что и остальные виды ксантом встречаются у лиц с нормальным уровнем холестерола. Однако в большинстве случаев после тщательного контроля с подробным анализом липидов
и липопротеинов были выявлены серьезные аномалии метаболизма. Семейный анамнез также должен быть принят во внимание со всей серьезностью. К тому же наличие ксантелазмы у пациентов с нормальным уровнем холестерола не исключает риск атеросклероза.
Типы гиперлипидемий
Тип |
Холестерин |
Триглицериды |
Липопротеины |
% |
Атерогенность |
I |
Повышен |
Повышены
или в норме |
↑хиломикроны |
< 1% |
Нет |
IIa |
Повышен |
В норме |
↑ЛПНП |
10 % |
Высокая |
IIb |
Повышен |
Повышены |
↑ЛПНП и
ЛПОНП |
40 % |
Высокая |
III |
Повышен |
Повышены |
↑ЛППП |
<1
% |
Высокая |
IV |
Чаще в норме |
Повышены |
↑ЛПОНП |
45 % |
Умеренная |
V |
Повышен |
Повышены |
↑хиломикроны
и ЛПОНП |
5% |
Низкая |
При гистологическом исследовании в верхних отделах дермы обнаруживают скопления пенистых клеток,располагающихся диффузно или в виде широких тяжей. Ксантомные клетки заполнены липидами,обычно имеют одно ядро,но встречаются и многоядерные,типа клеток инородного тела (клеток Тутона). Скопления клеток разделяются прослойками волокнистой соединительной ткани. В длительно существующих элементах преобладают фибробласты и новообразованные коллагеновые волокна. При периневральной ксантоме
отмечаются
концентрические скопления
пенистых клеток вокруг кожных нервов. Возможна умеренная лимфогистиоцитарная инфильтрация при любом из типов ксантом.
Хирургические процедуры
Местное лечение
Местные модальности применялись главным образом при ксантелазме. Микрографическая хирургия по Мохсу в случае .атипичных фиброзных ксантом,а также удаление крупных периорбитальных ксантом с применением методов блефаропластики слизисто-кожными полнослойными лоскутами на сосудистой ножке для закрытия дефекта применялись с хорошими косметическими результатами. Кроме того,сообщалось о хирургической эксцизии кожных контрактур,вызванных диссеминированной ксантомой,с применением
расщепленного трансплантата. Ксантелазма,если она стабильная и изолирована,может быть разрушена прижиганием либо многократным нанесением (3-4 раза в течение нескольких недель) 35% трихлоруксусной кислоты. В последнее время с успехом применялись различные виды лазеров. Лазер на углекислом газе,а также аргоновый лазер и лазер на углекислом газе с ультрапульсацией применялись под местной анестезией с некоторым риском рубцевания и пигментации. Более обнадеживающие результаты дает пульсирующий
лазер на красках и пульсирующий эрбиевый ИАГ- лазер,при этом анестезия не нужна,а косметические результаты отличные. Однако основной проблемой остается повышенный уровень местных рецидивов. Поэтому в большинстве случаев при лечении кожных ксантом необходима соответствующая диета,прием лекарственных препаратов и/или другие терапевтические модальности.
Общий хирургический подход
Если есть указания на быстро прогрессирующий коронарный атеросклероз,рекомендуется агрессивное применение артериальных трансплантатов в сочетании с интенсивной медикаментозной терапией,а в некоторых случаях с ЛНП-аферезом. Пациенты,получившие такую терапию,имеют хороший длительный результат лечения,несмотря на тяжелую гиперлипидемию.
Портокавальный анастомоз также давал хорошие результаты в некоторых случаях гомозиготной семейной гиперлипидемии. Хотя точный механизм постоперационного снижения холестерола и ЛНП остается неясным,следует отметить,что эти изменения ассоциировались с повышением концентраций плазменного глюкагона и желчных кислот.
Диета
Этот терапевтический подход является достаточно эффективным,если его начинают на ранних этапах жизни. Было показано,что диетотерапия у 2-7-летних детей,гетерозиготных к семейной гиперлипидемии,оказалась средством повсеместного снижения общих и ЛПН-уровней холестерола. Диета должна
включать продукты,богатые полиненасыщен- ными жирными кислотами,и исключать липидсодержащие холестеролы. Оливковое масло и обогащенная бобовыми пища (средиземноморский тип диеты) составляют альтернативу длительной гипохолестероловой диете. Однако некоторым детям иногда требуется добавление лекарства для достижения удовлетворительного уровня липидов. Взрослые с гиперхолестеринемией также должны следовать такой диете,но она не является единственным терапевтическим мероприятием. Опробовали
много различных типов диет для достижения оптимального метаболического баланса,и было показано,что диета с высоким содержанием малокалорийных углеводов и низким содержанием жиров (90,5% олигосахаридов глюкозы,1,3% растительного масла и 8,2% кристаллических аминокислот) может нормализовать уровни липидов в крови и смягчить кожные ксантомы у пациентов с гомозиготной семейной гиперлипидемией.
Медикаментозная терапия (первичная гиперхолестеролемия)
- Связывающие желчные кислоты смолы (холестирамин и колестипол) не оказывают системного действия. Они фактически связывают желчные кислоты в кишечнике,что приводит к прерыванию их энтеропатической циркуляции,и таким образом увеличивается выделение стероидов с фекалиями. Однако следует отметить,что в некоторых случаях эти лекарства могут способствовать повышению производства в печени липопротеинов сверхнизкой плотности (ЛСНП) и липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и,следовательно,
обострять гиперлипидемию вместо того,чтобы уменьшать ее. Хотя холестирамин эффективен в уменьшении уровней ЛНП-холестерола у детей с наследственной гиперлипидемией,большинство детей не могут продолжать лечение из-за побочных действий лекарства - запоров,неприятного вкуса,тошноты и метеоризма,который встречается чаше всего. Дефицит фолатов также может иметь место,рекомендуются добавки витамина D.
- Эффект гипохолестеролемии при приеме никотиновой кислоты,вероятно,опосредуется понижением синтеза ЛНП или ЛСНП в печени,что хорошо зарегистрировано документально. Однако увеличение этого эффекта при приеме высоких доз никотиновой кислоты необходимо сдерживать с учетом повышения частоты побочных действий,которые могут привести к непереносимости препарата. Могут иметь место гиперемия,тошнота,дискомфорт,сухость кожи и в некоторых случаях нарушение зрения. Противопоказаниями
к назначению
никотиновой кислоты являются активное заболевание печени,гиперурицемия,диабет и пептическая язва.Следует отметить,что никотиновая кислота и секвестранты желчных кислот,хотя и предлагают приемлемое решение для пациентов с другими причинами первичной гиперхолестеринемии,не способны контролировать гиперлипидемию и ксантомы у пациентов с гетерозиготной семейной гиперлипидемией.
- Ловастатин - это препарат с хорошей переносимостью. К известным побочным эффектам относятся головная боль,тошнота,усталость,бессонница,кожные экзантемы,дисфункция кишечника и,в чрезвычайно редких случаях,миозит. Это лекарство эффективно у пациентов с гетерозиготной семейной гиперлипидемией,семейной комбинированной гиперлипидемией или другими не совсем четко описанными расстройствами липидного метаболизма. Однако применение ловастатина не показано детям и
его следует назначать с осторожностью
женщинам
детородного возраста. Хорошие результаты наблюдались при комбинации ловастатина и ЛНП-афереза.В некоторых особенно тяжелых случаях лекарство комбинировали с трансплантацией печени.
- В класс ингибиторов HMG-CoA-редуктазы включены и некоторые другие лекарства.Симвастатин и правастатин назначаются наиболее часто. Как и ловастатин,симвастатин также назначается в комбинации с ЛНП-аферезом. В некоторых случаях монотерапия симвастатином не предотвращала развития заболевания сонной и бедренной артерий,но при комбинации с ЛНП-аферезом наблюдалось значительное снижение толщины внутренней среды сонной артерии без повышения гемодинамически значимого стеноза нижней конечности.
- Производные фибриновой кислоты также эффективны при гиперлипидемиях и могут быть использованы как препараты первого выбора. Клофибрат,гемфиброзил,безафибрат,фенофибрат и ципрофибрат применяются наиболее часто. Последние три имеют наиболее сильное гипохолестеринемическое действие. Его механизмы - повышение активности липопротеиновой липазы,увеличение катаболизма ЛНП и уменьшение синтеза ЛСВП. Эти препараты можно назначать детям. Комбинация ситостерола с безафибратом приемлема,безопасна
и эффективна у детей с высоким риском семейной гиперхолестеролемии.
- Пробукол,хотя и является умеренно эффективным препаратом при первичной гиперхолестеролемии,препятствует синтезу холестерола и его транспортировке в ткани организма человека,чем объясняется наблюдающееся благоприятное действие этого лекарства на кожные ксантомы.Пробукол вызывает регрессию сухожильных ксантом и ксантелазмы. Как правило,у многих пациентов,особенно с гетерозиготной семейной гиперлипидемией,широко применяются два или более гиполипидемических препарата с
различными механизмами
действия,
дополняющими или усиливающими эффект друг друга.
ЛНП-аферез
Терапевтическое замещение плазмы приводило к значительному улучшению у пациентов с семейной гиперлипидемией. Были разработаны полуизбирательные и избирательные методики с применением вторичной мембранной фильтрации,чтобы удалить только ЛНП-холестерол. Побочные эффекты были редкими и нетяжелыми (например,поддержание уровня сывороточного альбумина и витамина Е во время ЛНП-афереза,пониженное кровяное давление и изменение вязкости крови). Были разработаны три основных метода ЛНП-афереза:
иммунная адсорбция,адсорбция декстран сульфата и индуцированный гепарином экстракорпоральный ЛНП-преципитат. Эффективность этих методов примерно одинакова,но избирательность и биосовместимость различны. Терапевтическая значимость этих различий для длительного лечения еще пока полностью не выяснена.
Далее было показано,что метод ЛНП-афереза можно безопасно комбинировать с ингибиторами HMG-CoA-редуктазы в течение 1 года без серьезных побочных действий. Такие лечебные воздействия приводили к регрессу кожных и сухожильных ксантом и атеросклероза сосудов. У гомозиготных пациентов с семейной гиперлипидемией монотерапия ЛНП-аферезом приводит к удлинению ремиссии и улучшает качество жизни. У гетерозиготных пациентов комбинация ЛНП-афереза и гиполипидемических препаратов,а также соблюдение диеты являются
наиболее
эффективной терапевтической схемой. Дальнейшим преимуществом ЛНП-афереза является тот факт,что он не мешает физиологической адаптации липопротеинового метаболизма при беременности. Поэтому он с отличными результатами применяется у беременных женщин.