agapovmd.ru Официальный сайт
врача дерматовенеролога Агапова С.А.
Нейрофиброматоз - клинические рекомендации
А Б В Г Д И К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Э Я
Нейрофиброматоз - группа системных наследственных заболеваний, характеризующихся пороками развития структур эктодермального и мезодермального происхождения, преимущественно кожи, нервной и костной систем, с повышенным риском развития злокачественных опухолей. Код по МКБ-10: Q85.0

Согласно классификации В. Риккарди (1982), выделяют семь типов заболевания.

  1. Нейрофиброматоз тип I (Болезнь Реклингхаузена; классический нейрофиброматоз; периферический нейрофиброматоз)
  2. Нейрофиброматоза тип II (Центральный нейрофиброматоз; двусторонняя невринома слуховых нервов)
  3. Нейрофиброматоз тип III (смешанного нейрофиброматоз)
  4. Нейрофиброматоз тип IV (вариантный)
  5. Нейрофиброматоз тип V (сегментарный)
  6. Нейрофиброматозе тип VI
  7. Нейрофиброматоз тип VII (поздний)

Наиболее часто (85–97% всех случаев) встречается нейрофиброматоз типа I. В настоящее время доказана генетическая самостоятельность нейрофиброматоза типа I,II:

Заболевание встречается среди представителей всех рас, с частотой 1 на 3 000 новорожденных; 20–40 на 100 000 населения в общей популяции. Оба пола поражаются одинаково часто. Наследуется аутосомно-доминантно, с высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Часты новые мутации, почти 50% случаев заболевания - их следствие. Мутации чаще имеют отцовское происхождение.Локус гена - 17q11.2. Первичный продукт - белок нейрофибромин, тормозящий рост опухолей, подавляя эффект ras-протоонкогенов. Отсутствие нейрофибромина, вызванное мутацией гена, может способствовать началу опухолевого процесса. Согласно теории нейрокристопатии, патогенез заболевания связан с поражением эмбрионального нервного валика, приводящим к нарушению миграции происходящих из него клеток, в частности шванновских клеток и меланоцитов, их роста и дифференцировки на различных стадиях развития организма.

Основные кожные симптомы:

  1. Самый ранний симптом - крупные пигментные пятна желтовато-коричневого цвета («кофе с молоком»), врожденные или появляющиеся вскоре после рождения, с гладкой поверхностью и обычно овальными очертаниями. С возрастом количество и размер пятен увеличиваются.Мелкие пигментные пятна, напоминающие веснушки, располагаются преимущественно в подмышечных впадинах и паховых складках.
  2. Нейрофибромы (кожные и/или подкожные), как правило, множественные, обычно появляются на втором десятилетии жизни. Они имеют цвет нормальной кожи, розовато-синеватый или коричневатый . Над глубоко расположенными опухолями характерно грыжевидное выпячивание, при его пальпации палец проваливается как в пустоту. Субъективно в области нейрофибром могут быть боли, парестезии, зуд. Возможны парезы и мышечные подергивания.
  3. Плексиформные нейрофибромы, представляющие диффузные опухолевидные разрастания по ходу нервных стволов, как правило, врожденные. Они могут располагаться как поверхностно - вдоль черепных нервов, нервов шеи и конечностей, так и глубоко в средостении, забрюшинном пространстве, параспинально . Поверхностные плексиформные нейрофибромы могут иметь вид мешковидно свисающих, массивных дольчатых опухолей, нередко гиперпигментированных. В их глубине пальпируются утолщенные извилистые нервные стволы (Elefantiasis neurofibromatosa). Плексиформные нейрофибромы часто подвергаются озлокачествлению с развитием нейрофибросаркомы.

Среди других проявлений на коже отмечают:

  • голубовато-синеватые и псевдоатрофические пятна;
  • меланотические пятна на ладонях и подошвах;
  • бородавчатые и голубые невусы;
  • липомы;
  • гемангиомы;
  • ксантогранулемы.
  • По ходу нервных стволов наблюдают участки гипопигментации, гипертрихоз. Описан характерный признак, особенно выраженный в детском возрасте, - мягкие, «подушкообразные» ладони (симптом Мордовцева).
  • У детей появление ювенильных ксантогранулем часто сопровождает развитие миелоцитарного лейкоза. Описано сочетание нейрофиброматоза с грибовидным микозом.

Из внекожных симптомов наибольшее диагностическое значение имеют пигментные гамартомы радужной оболочки (узелки Лиша), возникающие в детском возрасте и обнаруживаемые с помощью щелевой лампы. Частота их выявления нарастает с возрастом. Из других поражений глаз часто встречаются глиомы зрительного нерва.

Среди общих проявлений заболевания отмечают патологию нервной системы, особенно в детском возрасте, и злокачественные опухоли тканей - производных нервного валика у взрослых. Опухоли ЦНС наблюдают у 3–8% взрослых. Неврологические нарушения, помимо изменений зрительного и слухового нервов, могут проявляться поражением тройничного нерва, припадками, у значительной части больных - отставанием в умственном развитии различной степени, иногда гидроцефалией. Характерны кисты паутинной оболочки, менингоцеле грудного отдела спинного мозга. Нередки нарушения мозгового кровообращения.

Изменения костей наблюдают у многих больных, у детей - в 43,5% случаев. Характерен низкий рост и макроцефалия. Часто отмечают черепно-лицевую дисплазию, в том числе крыльев клиновидной кости. Дисплазия позвонков выражена в различной степени. При минимальном поражении на рентгенограммах выявляют зазубренность задней поверхности тел позвонков, особенно часто в поясничной области. Это нарушение больных не беспокоит, но может оказаться диагностически важным. При тяжелом течении болезни дисплазия позвонков сочетается с параспинальными нейрофибромами, при росте которых разрушаются прилежащие участки позвоночного столба. У большинства больных развивается сколиоз, обычно на втором десятилетии жизни. Обычно поражается шейно-грудной отдел позвоночника. Сколиоз, как правило, прогрессирует, и в сочетании с выраженным кифозом нередко приводит к неврологическим и сердечно-легочным осложнениям. Характерны псевдоартрозы трубчатых костей, особенно большеберцовых. Обычно эта патология врожденная.

Эндокринные нарушения проявляются акромегалией, сахарным диабетом, гипогонадизмом или, наоборот, преждевременным половым созреванием. Наблюдают недостаточность надпочечников, щитовидной железы, кретинизм, гиперпаратироидизм, но самой частой патологией считают феохромоцитому.

Возможны поражения сердечно-сосудистой системы (врожденные пороки сердца, гипертоническая болезнь; коарктация аорты, стеноз легочной артерии) и мочеполового тракта (фиброматоз мочевого пузыря, стеноз почечных артерий). У 10–20% взрослых диагностируют болезни легких, примерно у 10% - невриномы желудка и кишечника. К характерным проявлениям болезни относят диффузную хроническую гепатопатию.

Прогноз для выздоровления неблагоприятный, его тяжесть определяется степенью вовлечения в процесс внутренних органов и систем.

Диагностическим критерием заболевания типа I считают наличие двух или более признаков из указанных ниже (ВОЗ, 1992 г.):

  1. шесть или более пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм в препубертатном периоде или диаметром 15 мм в постпубертатном периоде;
  2. две или более нейрофибромы любого типа либо одна плексиформная нейрофиброма;
  3. мелкие пигментные пятна в подмышечных и паховых областях, напоминающие веснушки;
  4. глиома зрительного нерва;
  5. два или более узелка Лиша (гамартом радужной оболочки);
  6. костные изменения: дисплазия крыла клиновидной кости, истончение кортикального слоя трубчатых костей с псевдоартрозом или без него;
  7. наличие нейрофиброматоза типа I у родственников первой степени родства (по этим критериям).

При гистологическом исследовании в пигментных пятнах определяются гигантские гранулы пигмента (макромеланосомы) и DOPA-положительные меланоциты.Нейрофибромы - неинкапсулированные опухоли, в них определяется пролиферация веретенообразных клеток с ядрами волнистых очертаний, пролиферация фибробластических элементов, большое количество незрелых коллагеновых волокон, тонкостенные сосуды, остатки нервных пучков, тканевые базофилы. В стадии активного роста нейрофибром накапливаются кислые мукополисахариды, выявляется большое число тучных клеток в стадии дегрануляции.

Нейрофибромы могут быть составной частью так называемого NAME-синдрома (син.: синдром Карни), проявляющегося:

  • множественными пигментными невусами;
  • пигментными пятнами типа веснушек;
  • миксомами предсердия;
  • миксоидными подкожными нейрофибромами.

В ряде случаев необходимо дифференцировать заболевание с синдромом Нунан, для которого характерны:

  • низкий рост;
  • короткая шея;
  • аномалии грудной клетки и позвоночника;
  • крыловидная складка на шее;
  • дефекты лица (гипертелоризм, птоз, антимонголоидный разрез глаз, эпикантус, косоглазие, миопия, микрогнатия, нарушение прикуса, аномалии ушей).

Возможны крипторхизм, нарушения менструального цикла, врожденные пороки сердца, в основном правых отделов. Характерен гирсутизм, у отдельных больных - низкий рост волос на затылке, деформация локтевых суставов, иногда кистей и стоп; у значительной части больных - умственная отсталость. Больные склонны к келоидным реакциям, периферическим лимфатическим отекам, повышенной растяжимости кожи.

При нейрофиброматозе типа I возможна пренатальная диагностика, а также предимплантационная диагностика в процессе проведения ЭКО для семейных пар с высоким риском передачи патологического гена.

Заболевание встречается среди представителей всех рас с частотой 1 на 35 000 населения. Наследование аутосомно-доминантное, в половине случаев заболевание развивается в результате спонтанных мутаций.Локус гена - 22q11.21–q13.1.Развитие заболевания связано с инактивацией первичного продукта гена - шванномина (мерлина), предположительно тормозящего опухолевый рост на уровне клеточных мембран.

По клиническим проявлениям центральный нейрофиброматоз близок к классическому варианту, но отличается частотой и выраженностью симптомов, а также сроками их появления. Ведущий признак - двусторонняя невринома слухового нерва, развивающаяся практически у всех носителей гена и в большинстве случаев способствующая потере слуха в возрасте 20–30 лет. Из других симптомов наблюдают:

  • эпилептиформные припадки;
  • судороги;
  • параличи;
  • умственную отсталость;
  • менингеальные симптомы, обусловленные локализацией неврином в головном и спинном мозге.

Кожные проявления могут быть минимальными. Пигментные пятна встречаются примерно у 42% больных, а нейрофибромы - у 19%. Более характерны болезненные, плотные и подвижные подкожные опухоли - невриномы (шванномы). Описано развитие множественных плексиформных шванном.Узелки Лиша отсутствуют. Возможно раннее развитие катаракты. Прогноз для выздоровления неблагоприятный, его тяжесть определяется степенью вовлечения в процесс внутренних органов и систем.

Диагноз «нейрофиброматоз центрального типа» может быть поставлен при наличии одного из следующих критериев (ВОЗ, 1992):

  1. Рентгенологически подтвержденная двусторонняя невринома слухового нерва;
  2. Двусторонняя невринома слухового нерва у родственника первой степени родства и наличие у пробанда какого-либо из признаков:
  3. односторонняя невринома слухового нерва;
  4. плексиформная нейрофиброма или сочетание двух иных опухолей: менигиома, глиома, нейрофиброма - независимо от их расположения;
  5. любая внутричерепная или спинномозговая опухоль.

При гистологическом исследовании шванномы представлены инкапсулированными опухолями, состоящими из вытянутых веретенообразных клеток и фибриллярного эозинофильного межклеточного матрикса. Участки скопления параллельных рядов клеток в виде частокола, отделенные друг от друга бесклеточным пространством, носят название зоны Антони А, при этом формируются характерные тельца Верокая. Участки отечной муцинозной стромы названы зоной Антони В.

Дифференциальную диагностику проводят с другими формами нейрофиброматоза. Возможна пренатальная диагностика нейрофиброматоза типа II, а также предимплантационная диагностика в процессе проведения ЭКО для семейных пар с высоким риском передачи патологического гена.

Основные симптомы нейрофиброматоза типа III, или смешанного нейрофиброматоза, - опухоли ЦНС, развивающиеся у большинства больных в 20–30 лет. Пигментные пятна имеют большие размеры и меньшую интенсивность окраски, нейрофибромы менее многочисленны, узелки Лиша отсутствуют.

Нейрофиброматоз типа IV (вариантный) также сходен с центральным нейрофиброматозом, однако отличается более многочисленными кожными нейрофибромами, высоким риском развития глиомы зрительного нерва, нейролеммом и менингиом.

Особо выделяют сегментарный нейрофиброматоз (тип V). Для него характерно одностороннее поражение (нейрофибромы и/или пигментные пятна) какого-либо сегмента тела или его части. Полагают, что развитие этой формы нейрофиброматоза связано с соматической мутацией. Клиническая картина может напоминать таковую при гемигипертрофии; возможно развитие изолированного псевдоартроза конечности; изолированной глиомы зрительного нерва; изолированной плексиформной нейрофибромы. При этом узелки Лиша обнаруживают ипсилатерально. Если они двусторонние, полагают, что данное состояние не отвечает критериям сегментарного нейрофиброматоза. Описан двусторонний сегментарный нейрофиброматоз.

При нейрофиброматозе типа VI нейрофибромы отсутствуют, имеются только пигментные пятна. Диагностика этого заболевания сложна, если не появляются новые случаи в последующих поколениях.

Поздний нейрофиброматоз (тип VII) возникает после 20 лет. По мнению некоторых авторов если процесс развивается в третьей декаде жизни на одном участке тела или более, то он не ассоциирован с пигментными пятнами, узелками Лиша, псевдоартрозом и нарушением умственного развития. Семейные случаи неизвестны.

Отдельные, наиболее крупные нейрофибромы могут быть удалены хирургически. Это показано главным образом при подозрении на злокачественный процесс. Однако после удаления нейрофибром, особенно плексиформных, нередки рецидивы.

Методика лечения включает препараты, влияющие на:

  • дегрануляцию тканевых базофилов (кетотифен по 0,001–0,002 г 2 раза в день; при выраженном зуде дополнительно назначают фенкарол);
  • пролиферацию клеточных элементов (ретиноиды по 1–1,5 мг/кг);
  • снижение количества гликозаминогликанов во внеклеточном матриксе (гиалуронидаза по 64 УЕ через день, на курс 20–30 инъекций).

Продолжительность каждого курса лечения составляет около 3 мес.

Показано медико-генетическое консультирование. Риск унаследовать заболевание для детей больных составляет 50%, независимо от степени клинических проявлений у пробанда. При классическом варианте около 10% носителей гена могут не иметь клинических проявлений. При II типе заболевания пенетрантность более высокая.

Прием на сегодня
запись на прием
Новости сайта
Имеются противопоказания.
Проконсультируйтесь с врачом

AgapovMD.ru © 2012 - 2018 All rights reserved
Официальный сайт врача дерматолога-венеролога Агапова Сергея Анатольевича
Прием:344023 г.Ростов-на-Дону,пр-т Ленина,251
тел.+7(903)406-40-89,+7(928)121-89-41 email:agapovmd@gmail.com
Яндекс.Метрика