agapovmd.ru Официальный сайт
врача дерматовенеролога Агапова С.А.
Меланома - Клинические рекомендации
А Б В Г Д И К Л М Н О П Р С Т У Ф Х Ц Ч Ш Э Я
Меланома кожи- злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, исходящая из меланоцитов (пигментных клеток) кожи.

Не существует единого этиологического фактора для развития меланомы. Самым значимым фактором риска спорадических (ненаследственных) форм меланомы кожиследует считать воздействие на кожу ультрафиолетового излучения типа В (длина волны 290 - 320 нм) и типа А (длина волны 320-400 нм). При этом чувствительность кожи культрафиолетовому воздействию различается у людей и может быть классифицирована на 6 типов, где 1 и 2 отличаются наибольшей чувствительностью (и, соответственно,вероятностью возникновения солнечного ожога), а 5 и 6 - наименьшей [3]. Другими факторами риска также считают наличие более 10 диспластических невусов, наличие более 100 обычных приобретенных невусов, рыжие волосы (как правило сопряжено с 1фототипом кожи), интенсивное периодически повторяющееся воздействие солнечного ультрафиолета (солнечные ожоги) в детстве [4-6]. Также следует отметить такие факторы риска как наличие гигантского или купного врожденного невуса (площадь более 5% от площади тела), семейный анамнез меланомы кожи, личный анамнез меланомы кожи,синдром диспластических невусов, использование PUVA-терапии (по поводу псориаза),пигментная ксеродерма, врожденный или приобретенный иммунодефицит (например,после трансплантации органов или других заболеваниях, связанных с необходимостью принимать иммунносупрессанты) [7]. Факторы риска меланомы других локализаций (например, меланомы слизистых оболочек, меланомы акральных локализаций, увеальной меланомы) изучены недостаточно [8-11]

В 2014 году в Российской Федерации меланомой кожи заболело 9493 человека. Грубый показатель заболеваемости (оба пола) составил 6,5 на 100000 населения,стандартизованный - 4,2 на 100 000 населения (4,4 и 3,6 у женщин и мужчинсоответственно). В структуре заболеваемости меланома кожи в 2014 составила 1,4% умужчин и 1,9% у женщин. Прирост заболеваемости составил 8,3% у мужчин (4-5 место повеличине прироста) и 10% у женщин (8 место по величине прироста). Средний возрастзаболевших оказался равным 61,2 лет. Грубый показатель смертности (оба пола) 2,5 на 100000 населения, стандартизованный 1,5 на 100000 населения (1,3 женщин и 1,8 умужчин). Средний возраст умерших 63,5 года. Летальность на первом году составила11,9% (в сравнении с 13,1% в 2011). Доля больных с I и II стадией на момент диагнозадостигла 74,3% в 2014 г. Под наблюдением на конец 2014 года состояло 79945 больных(54,8 на 100 000 населения), из низ 5 лет и более наблюдались 45686 больных (57,2%).Индекс накопления контингентов составил 9,1 (в сравнении с 8,4 в 2011), а летальность4,3% (в сравнении с 4,6% в 2011) [12].

Злокачественная меланомакожи(С43,C51, C60.9, C63.2 ) [13]:

  • C43.0 Злокачественная меланома губы
  • C43.1 Злокачественная меланома века, включая спайку век
  • C43.2 Злокачественная меланома уха и наружного слухового прохода
  • C43.3 Злокачественная меланома других и неуточненных частей лица
  • C43.4 Злокачественная меланома волосистой части головы и шеи
  • C43.5 Злокачественная меланома туловища (включая кожу перианальнойобласти, кожу ануса и пограничную зону, кожу грудной железы
  • C43.6 Злокачественная меланома верхней конечности, включая областьплечевого сустава
  • C43.7 Злокачественная меланома нижней конечности, включая областьтазобедренного сустава
  • C43.8 Злокачественная меланома кожи, выходящая за пределы одной иболее вышеуказанных локализаций
  • C43.9 Злокачественная меланома кожи неуточненная
  • Злокачественные новообразования полового члена неуточненной локализации (C60.9)
  • Злокачественные новообразования мошонки (C63.2)
  • Злокачественное новообразование вульвы (C51)

Метастазы меланомы без выявленного первичного очага:

  1. Вторичное и неуточненное злокачественное новообразование лимфатических узлов (C77.0 - C77.9) (для случаев впервые выявленных метастазов меланомы в лимфатические узлы без выявленного первичного очага)
  2. Вторичное злокачественное новообразование органов дыхания и пищеварения (C78)
  3. Вторичное злокачественное новообразование других локализаций (C79)
  4. Вторичное злокачественное новообразование кожи (C79.2)
  5. Вторичное злокачественное новообразование головного мозга и мозговыхоболочек (C79.3)

Первичная меланома других локализаций:

  1. Злокачественное новообразование глаза и его придаточного аппарата (C69)
  2. Злокачественные новообразования органов пищеварения (C15-C26)
  3. Злокачественные новообразования женских половых органов (C51-C58)

Морфологические типы
  • поверхностно-распространяющаяся меланома кожи
  • меланома кожи по типу злокачественного лентиго
  • узловая меланома кожи
  • подногтевая меланома кожи
  • акральнолентигинозная меланома кожи

Морфологические типы не оказывают самостоятельного влияния на прогноз течения болезни (только через связь с толщиной опухоли по Бреслоу и изъязвление опухоли), но осведомленность о различных клинических вариантах развития меланомы кожи можетбыть полезна на этапе осмотра для дифференциальной диагностики сдоброкачественными новообразованиями кожи.

Для процедуры стадирования меланомы гистологическое подтверждение обязательно. Оценку состояния лимфатических узлов для установления стадиивыполняют при помощи клинического осмотра и инструментальных исследований.

Критерий Т отражает распространенность первичной опухоли. Классификация по критерию Т возможна только после удаления первичнойопухоли и ее гистологического исследования:

  • рТХ - недостаточно данных для оценки первичной опухоли (включая случаи спонтанной регрессии опухоли, а также ошибки при хирургическом удалении опухоли).
  • рТ 0- отсутствие первичной опухоли
  • pT i s - меланома in situ (уровень инвазии по Кларку I) (атипическая меланоцитарная гиперплазия, тяжелая меланоцитарная дисплазия, неинвазивная злокачественная опухоль).
  • рТ1- опухоль толщиной по Бреслоу < 1 мм
  • рТ - уровень инвазии по Кларку II или III без изъязвления опухоли
  • рТ 1b- уровень инвазии по Кларку IV или V или наличие изъязвления опухоли [15]
  • рТ2 - опухоль толщиной по Бреслоу1 мм и < 2 мм рТ - без изъязвления опухоли рТ2b- наличие изъязвления опухоли
  • рТ 3- опухоль толщиной по Бреслоу2 мм и < 4 мм рТ- без изъязвления опухолирТ3b- наличие изъязвления опухоли
  • рТ 4- опухоль толщиной по Бреслоу4 мм рТ- без изъязвления опухоли рТ4b- наличие изъязвления опухоли

Критерий N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах

Регионарными лимфатическими узлами следует считать для опухолей, расположенных преимущественно на одной стороне тела (левой или правой):

  • Голова, шея: ипсилатеральные околоушные, подчелюстные,шейные и надключичные лимфатические узлы
  • Грудная стенка: ипсилатеральные подмышечные лимфатические узлы
  • Верхняя конечность: ипсилатеральные локтевые и подмышечные лимфатические узлы
  • Живот, поясница и ягодицы: ипсилатеральные паховые лимфатические узлы
  • Нижняя конечность: ипсилатеральные подколенные и паховые лимфатические узлы
  • Край ануса и кожа перианальной области: ипсилатеральная паховые лимфатические узлы
  • В случае расположения опухоли в пограничных зонах лимфоузлы с обеих сторон могут считаться регионарными.

В таблице ниже приведены анатомические ориентиры для определения пограничных зон шириной 4 см.

Анатомические ориентиры пограничных зон для определения регионарных лимфатических бассейнов

Области

Линия границы (шириной 4 см)

Левая и правая половины

Срединная линия тела

Голова и шея / грудная стенка

Ключица - акромион - верхний край плеча

Грудная стенка / верхняя конечность

Плечо - подмышечная впадина - плечо

Грудная стенка / живот, поясница или ягодицы

Спереди: середина расстояния между пупком и реберной дугой;

Сзади: нижняя граница грудного позвонка (поперечный отросток)

Живот, поясница или ягодицы / нижняя конечность

Паховая складка - большой вертел -ягодичная борозда

При обнаружении метастазов в лимфатических узлах за пределами указанных регионарных зон метастазирования следует классифицировать их как отдаленныеметастазы.

Nx - недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов.

N 0- поражения регионарных лимфатических узлов нет

  • N 1 - метастаз в 1 регионарном лимфатическом узле.
  • N 1a- микрометастазы в 1 регионарном лимфатическом узле (клинически, включая инструментальные методы диагностики и визуализации, не определяемые).
  • N 1b- макрометастазы в 1 регионарном лимфатическом узле (определяемые клинически, включая инструментальные методы диагностики ивизуализации).
  • N 2- метастазы в 2-3 регионарных лимфатических узлах или только сателлитные или транзитные метастазы
  • N 2a- микрометастазы в 2-3 регионарных лимфатических узлах (клинически, включая инструментальные методы диагностики и визуализации, неопределяемые).
  • N 2b- макрометастазы в 2-3 регионарных лимфатических узлах (определяемые клинически, включая инструментальные методы диагностики и визуализации).
  • N 3- метастазы более чем в 3 регионарных лимфатических узлах, или конгломераты лимфатических узлов, или сателлитные/транзитные метастазы при наличии метастазов врегионарных лимфатических узлах.

Примечание : сателлитами называют опухолевые отсевы или узелки (макро- или микроскопические) в пределах 2 см от первичной опухоли. Транзитными метастазами называют метастазы в кожу или подкожную клетчатку на расстоянии более 2 см от первичной опухоли но не распространяющиеся за пределы регионарных лимфатическихузлов.

Критерий М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов

  • М 0- отдаленных метастазов нет.
  • М 1- наличие отдаленных метастазов.
  • М- метастазы в кожу, подкожную клетчатку или лимфатические узлы (за исключением регионарных) при нормальном уровне ЛДГ крови;
  • М1bметастазы в легкие при нормальном уровне ЛДГ крови;
  • М 1с - метастазы в любые другие органы, или любая локализация метастазов при уровне ЛДГ выше верхней границы нормального диапазона.

Метастазы меланомы кожи без выявленного первичного очага в периферические лимфоузлы одного региона следует стадировать как III стадию (III Tx)

Жалобы и анамнез

Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза у пациента с целью выявления факторов,которые могут повлиять на выбор тактики лечения, методов диагностики и вторичнойпрофилактики [16].

Физикальное обследование

При первом обращении пациента с жалобами на пигментное новообразование кожи настоятельно рекомендуется расширить зону осмотра и оценить состояние всех кожных покровов (включая волосистую часть головы и стопы). [17-22] .Комментарии: Первично-множественные синхронные опухоли (меланомы и немеланомные опухоли кожи) могут быть обнаружены у 5-10% больных). [17-21]

Осмотр пациента рекомендуется проводить врачам, имеющим навыки ранней диагностики злокачественных новообразований кожи. [22-24].Использование эпилюминисцентной микроскопии (дерматоскопии), оптической когерентной томографии может существенно повышать точность неинвазивнойдиагностики и уменьшать потребность в выполнении биопсии, но может быть рекомендовано к применению только обученными этому методу специалистами [25]. Рекомендуется включить в осмотр также оценку состояния регионарных лимфатических узлов [16, 22].

По результатам анализа жалоб, анамнеза и данных физикального обследования наприеме рекомендуется принять решение о целесообразности инвазивной диагностики(биопсии) новообразования [26-33].

Лабораторная диагностика

До морфологического подтверждения диагноза лабораторная диагностика не рекомендуется, если только интеркуррентная патология или общее состояние пациентане требует ее для безопасного проведения биопсии. При подтверждении диагнозарекомендуется выполнять: клинический и биохимический анализы крови (включаяопределение уровня лактатдегилрогеназы), онкомаркер S100b [34-40].

Инструментальная диагностика

При наличии соответствующих показаний (симптомов) диагностические мероприятия (включая лучевую диагностику) проводят в полном объеме внезависимости от стадии заболевания. В отсутствие симптомов для выявленияскрытых метастазов рекомендовано выполнять диагностические тесты различногообъема в зависимости от стадии заболевания (установленной по данным клиническогоосмотра и гистологического заключения), отражающей риск выявления регионарныхи отдаленных метастазов.

При подтверждении диагноза меланома кожи по данным биопсии рекомендованные диагностические мероприятия суммированы в таблице ниже[4146].

План обследования в зависимости от результатов биопсии пигментного новообразования кожи и клинического осмотра

Стадия заболевания

Физикальный осмотр

Инструментальная диагностика

Лабораторная диагностика

Биопсия сторожевого лимфоузла

Молекулярно-генетические тесты

0, I, IIA

Да

УЗИ регионарных лимфатических узлов/Лучевая диагностика не рекомендуется,если нет симптомов

Нет

Да (при толщинеопухоли 1,5мм и более)

Нет

IIB, IIC, III

Да

УЗИ регионарных лимфоузлов

Лучевая диагностика вполном объеме

МРТ головногомозга с в/вконтрастом (длястадии III)

1. ЛДГ, S100

2. Общий и биохимический анализыкрови

Да (для стадии IIB,IIC)

тест на мутацию BRAF может быть предложен

IV

Да

УЗИ регионарных лимфоузлов

Лучевая диагностика в полном объеме

МРТ головного мозга с в/вконтрастом (для cтадии III)

1. ЛДГ, S100

2. Общий ибиохимический анализыкрови

Не применимо

тест на мутацию BRAF обязателен(примеланоме кожи), при отсутствии мутации в гене BRAF -тест намутацию в гене CKIT

До морфологического подтверждения диагноза инструментальная диагностика не рекомендуется, если только интеркуррентная патология или общее состояние пациентане требует ее для безопасного проведения биопсии.

Комментарий: План лечения и обследований не следует составлять до получения данных гистологического исследования.

Рекомендуется выполнять оптимальный объем лучевой диагностики: для оценки состояния органов грудной, брюшной полости и малого таза - компьютернуютомографию органов грудной, брюшной полости и малого таза. Внутривенноеконтрастирование следует проводить во всех случаях, если не выявленыпротивопоказания к введению йодосодержащих контрастирующих препаратов. В этом случае КТ с внутривенным контрастированием допускается заменить на МРТ с внутривенным контрастированием. Для исключения или оценки динамикиметастатического поражения легких внутривенное контрастирование не требуется.Альтернативной может быть ПЭТ-КТ с ФДГ в режиме «все тело»[47-50].Для исключения метастатического поражения головного мозга рекомендуется использовать МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием, заисключением случаев, когда проведение МРТ противопоказано. В таком случае исследование может быть заменено на КТ головного мозга с внутривенным контрастированием [52-54].Комментарий: в случае невозможности выполнить МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием (срок ожидания очереди на исследование более 1мес.) допускается выполнить КТ головного мозга с внутривеннымконтрастированием.

  • Выполнение КТ головного мозга без внутривенного контрастирования не рекомендуется.
  • Рекомендуется выполнить МРТ головного мозга в течение 2 мес. после гистологического подтверждения диагноза «меланома кожи» стадия IIB и выше [54].
  • Рекомендуется выполнить остеосцинтиграфию при подозрении на метастатическоепоражение костей скелета.
  • Рекомендуется выполнить биопсию под контролем УЗИ/КТ при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ в случаях, когда их подтверждение принципиальноменяет тактику лечения.
Биопсия

Для подтверждения диагноза, а также составления дальнейшего плана обследований и лечения, возможно на первом этапе использование эксцизионной биопсии подозрительного пигментного образования с отступом не более 5 мм (приемлемый отступ от 1-3 мм (0,1 - 0,3см)). Всегда следует отдавать предпочтение биопсии на всю толщину кожи (будь то эллиптическая эксцизия или инцизионная панч-биопсия) в сравнении с плоскостной (бритвенной) резекцией в том числе экзофитных образований [7].

Рекомендуется ориентировать разрезы кожи в направлении ближайшего лимфатического коллектора параллельно лимфатическим сосудам кожи (а не покожным линиям или естественным складкам), так, чтобы повторное иссечение рубца(если оно потребуется) могло быть выполнено без затруднений[16, 26-33].

Комментарий : Эксцизионная биопсия подозрительного плоского пигментного образования кожи может быть безопасно выполнена с использованием местнойинфильтрационной анестезии. При этом рекомендуется избегать поврежденийудаляемого новообразования до его иссечения[7, 26, 27, 29-32]

В случае подтверждения диагноза меланомы кожи рубец после биопсии иссекается с большим отступом в сроки до 4-8 недель в зависимости от гистологических характеристик опухоли [16].

Рекомендуется проводить гистологическое исследование хирургически удаленного опухолевого препарата, при этом в морфологическом заключении рекомендуется отразить следующие параметры[16]:

Обязательные характеристики:

  1. определение максимальной толщины опухоли в мм по Бреслоу;
  2. определение уровня инвазии по Кларку;
  3. указание о наличии или отсутствии изъязвления первичной опухоли;
  4. определение митотического индекса (количество митозов на 1 мм2) притолщине опухоли до 1 мм включительно;
  5. оценка периферического и глубокого краев резекции на наличиеопухолевых клеток
  6. наличие транзиторных или сателлитных метастазов;

Дополнительные характеристики:

  1. локализация опухоли
  2. наличие или отсутствие спонтанной регрессии
  3. нейротропизм;
  4. десмоплазия;
  5. лимфоидная инфильтрация
  6. гистологичсекий подтип
  7. ангиолимфатическая инвазия
Иная диагностика

При меланоме кожи и метастазах меланомы без выявленного первичного очага рекомендуется выполнить анализ биоптата опухоли (или ранее удаленных л/у илипервичной опухоли [если материал удовлетворяет требованиям лаборатории для достоверного определения наличия или отсутствия молекулярно-генетических изменений]) на мутацию в гене BRAF (15 экзон), если диагностированы или заподозрены отдаленные метастазы меланомы, это может повлиять на выбор таргетного агента в лечении метастатического процесса [16, 55, 56].

При отсутствии мутации в гене BRAF рекомендуется выполнить анализ биоптатаопухоли на мутацию в гене CKIT (8,9,11,13,15,18 экзоны), если диагностированы илизаподозрены отдаленные метастазы меланомы, это может повлиять на выбор таргетного агента в лечении метастатического процесса [57-63] .

При меланоме слизистых оболочек рекомендуется выполнить анализ биоптата опухоли на мутацию в гене в гене CKIT (8,9,11,13,15,18 экзоны), если диагностированы или заподозрены отдаленные метастазы меланомы, это может повлиять на выбор таргетного агента в лечении метастатического процесса[57-63] . При отсутствии мутации в гене CKIT рекомендуется выполнить анализ биоптата опухоли на мутацию в гене BRAF (15 экзон).

Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной методрадикального лечения больных меланомой кожи 0-III стадии [16, 55, 64].Комментарии : по показаниям дополнительно проводится адъювантная терапия

Лечение локальных стадий заболевания (I-II)

Рекомендуется выполнять радикальное иссечение первичной опухоли в пределах здоровых тканей как основой этап лечения локальной меланомы кожи.

Выбор хирургического отступа формируется на основании результатов морфологического исследования, а именно толщины опухоли. В настоящее время при уже установленной стадии рекомендуется выполнять следующие отступы [65-74]:

  • 0,5 см для меланомы in situ;
  • 1,0 см при толщине опухоли по Breslow< 2 мм;
  • 2,0 см при толщине опухоли2 мм .

Комментарии: Модифицированные варианты резекции с меньшими отступами возможны для сохранения функции органа при меланоме кожи пальцев или кожиушной раковины [75-79].

Рекомендуется для определения толщины опухоли на первом этапе использовать эксцизионную биопсию пигментного образования с отступом неболее 0,5 см. В случае подтверждения диагноза МК рубец после биопсии иссекается с большим отступом в сроки 4-8 недели [65-74].

Если эксцизионная биопсия не проводится из-за очевидности диагноза, отступы отвидимых краев опухоли не рекомендуется расширять более чем на 3 см, так как безточных знаний микростадии это будет приводить к излишним манипуляциям,связанным с закрытием п/о раны (например, различным видам сложной пластики).отступы [65-74]:

Не рекомендуется рутинное выполнение профилактической лимфаденэктомии или проведение предоперационной лучевой терапии как на регионарные лимфатические узлы, так и на область первичной опухоли.Рекомендуется выполнять биопсию сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) с последующей регионарной лимфаденэктомией (при обнаружении метастазов всторожевом лимфоузле) при толщине первичной опухоли 0,75 мм по Бреслоу [80-88].

Комментарий: Биопсия сторожевого лимфатического узла проводится в специализированных учреждениях, укомплектованных оборудованием имеющих обученный персонал. При отсутствии в учреждении технической возможностивыполнить БСЛУ рекомендуется тщательное ультразвуковое исследование регионарных лимфатических узлов, тонко игольная аспирационная биопсия подозрительных на метастаз участков лимфатического узла [89-93].Профилактическую лимфаденэктомию или лучевую терапию выполнять нерекомендуется[94, 95].Особое внимание рекомендуется уделить морфологическому исследованию удаленного (ых) сторожевого (ых) лимфатического (из) узла (ов) при БСЛУ:настоятельно рекомендуется выполнить как можно больше срезов, а также по мимоокраски гематоксилином и эозином использовать иммуногистохимическое окрашивание на меланома-специфические маркеры (Melan A, Тирозиназа, S100,HMB45). Иммуногистохимическое окрашивание рекомендуется рутинно выполнять в том числе и при отсутствии признаков метастатического поражения по даннымокрашивания гематоксилином и эозином [96-99].

В отсутствие возможности выполнения БСЛУ рекомендуется максимально тщательно исследовать регионарные лимфоузлы, используя УЗИ для навигации на подозрительный лимфатический узел с последующей тонкоигольной пункцией и цитологическим исследованием [89-93].

Лечение меланомы кожи III стадии

Пациенты с меланомой кожи III стадии представляют собой неоднородную группу пациентов с точки зрения лечебной тактики. С практической точки зренияследует различать резектабельный процесс и нерезектабельныйместнораспространенный процесс (включая конгломераты лимфоузлов и/илитранзитные или сателлитные метастазы - клинические варианты IIIB или IIICстадии). Рекомендуется выполнить адекватное иссечение первичной опухоли (если не было выполнено ранее) [65-74].

Рекомендуется выполнять регионарную лимфаденэктомию всем пациентам срезектабельной меланомой кожи III стадии[100-103].

Пациентам, у которых метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов было установлено в результате процедуры биопсии сторожевого лимфатическогоузла, рекомендуется предлагать полную лимфаденэктомию в той анатомическойобласти, где были обнаружены метастатически измененные сторожевыелимфатические узлы. [80-88]

При проведении лимфаденэктомии больным меланомой кожи III стадии рекомендуетсявыполнять максимально полное удаление клетчатки анатомической области, влимфатических узлах которой выявлены метастазы меланомы (например, Ib-V клетчатки шеи (Ia - по показаниям), I-III уровни клетчатки подмышечной области, поверхностные и глубокие паховые лимфатические узлы) [100-103].

Комментарий : при клинически определяемом поражении глубоких паховых лимфатических узлов большое внимание следует уделить наружным подвздошнымлимфатическим узлам. Некоторые исследователи в случае массивного поражения глубоких паховых лимфатических узлов (более 3) или поражении узла Пирогова-Розенмюллера-Клоке рекомендуют расширять объем операции до удаления ипсилатеральных наружных подвздошных лимфатических узлов, так как частота их поражения может доходить до 20-24% [104].

Рекомендуется определять следующие параметры при гистологическом исследовании метастазов меланомы в регионарные лимфоузлы[16]

  • количество удаленных лимфатических узлов;
  • количество пораженных лимфатических узлов;
  • характер поражения лимфатических узлов:
  • S частичное поражение (количество лимфатических узлов);
  • S полное поражение (количество лимфатических узлов);
  • S прорастание капсулы (количество лимфатических узлов).

Рекомендуется предлагать пациентам после радикальной лимфаденэктомии при отсутствии противопоказаний адъювантную иммунотерапию, информируя пациента опотенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения.

Рекомендуется предлагать пациентам с высоким риском регионарного рецидива послерадикальной лимфаденэктомии при отсутствии противопоказаний профилактическуюпослеоперационную лучевую терапию на область пораженного лимфоколлектора,информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения. [111, 112]

Комментарий : по данным проведенных исследований послеоперационная лучевая терапия снижает риск регионарного рецидива у больных с высоким риском, но неоказывает влияния на общую выживаемость[112].К факторам высокого рискарегионарного рецидива следует относят:

  • вовлечение в опухолевый процесс 4 и более лимфатических узлов;
  • прорастание метастаза за пределы капсулы лимфатического узла;

Исследованный режим лучевой терапии в данном случае составлял 48 Гр за 20 фракций в течение не более 30 дней[112] .

Для определения показаний к назначению адъювантной терапии рекомендуетсяоценить риск прогрессирования и смерти от меланомы кожи послерадикального хирургического лечения. Для оценки риска рекомендуетсяиспользовать классификацию TNM AJCC/UICC 2009 которая включает в себяо сновные прогностические факторы (см. также таблицу 6). [14, 15]

Рекомендуется предлагать пациентам с высоким и промежуточным риском прогрессирования после радикального хирургического лечения (т.е. больными со стадиями ПВ-Ш, т.е. при толщине опухоли по Breslow 2,01-4,0 мм с изъязвлением поверхности [T3b] или при толщине по Breslow 4,01 мм и болеевне зависимости от наличия изъязвления [T4a-b], или при наличии поражениярегионарных лимфоузлов [14,15]  при отсутствии противопоказаний адъювантную иммунотерапию, информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения [105-110]

Комментарий : К настоящему моменту показано, что существует эффективное адъювантное лечение меланомы кожи препаратами рекомбинантного интерферона альфа 2 a,b (ИФН альфа) и МКА блокаторами рецептора CTLA4 (ипилимумаб). Результаты последнего метаанализа проведенного в 2013 году демонстрируют улучшение выживаемости без прогрессирования на фоне применения интерферона альфа (относительный риск) = 0,83; 95% ДИ (доверительный интервал) от 0,78 до 0,87, P < 0, 00001) и общей выживаемости (ОР = 0,91; 95% ДИ от 0,85 до0,97; P = 0,003) по сравнению с другими вариантами лечения/наблюдения [113].Результаты нескольких крупных проспективных рандомизированных исследований свидетельствуют, что использование рекомбинантного ИФН альфа приводит к статистически значимому увеличению медианы безрецидивной выживаемости больных МК II-III стадий на 9-11 мес. [107,109] Увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости на фоне терапии интерфероном по сравнению с наблюдением составляет 9 -11%.[105-107].Эффект рекомбинантного ИНФ альфа на общую выживаемость больных менее очевиден и подтвержден данными двух исследований и одного метаанализа [108-110]. Результаты недавно проведенного исследованияEORTC 18071 продемонстрировали, что ипилимумаб в дозе 10 мг/кгдостоверно увеличивает общую выживаемость, выживаемость безпрогрессирования, время до появления отдаленных метастазов. Снижение риска смерти при применении ипилимумаба составляет 28%, снижение рискапоявления отдаленных метастазов и прогрессирования 24%. Пятилетняя общая выживаемость, пятилетняя выживаемость без отдаленных метастазов и пятилетняя выживаемость без прогрессирования составляют 65% в и 54%, 48% и 39%, 41% и 30% соответственно в группе ипилимумаба и вгруппе плацебо. Частота иммунно-опосредованных нежелательных явлений в группе ипилимумаба существенно выше [114]. Прямое сравнение двух лекарственных препаратов (ИФН альфа и ипилимумаба) в настоящее время продолжается (NCT01274338).

  • Не рекомендуется в рутинной практике (вне рамок клинических исследований) в адъювантном режиме использовать другие препараты, кроме препаратовИФН альфа, включая ипилимумаб.
  • Для пациентов, радикально оперированных по поводу отдаленных метастазов меланомы кожи, в настоящее время не разработано. Рекомендовано проводить таким пациентам динамическое наблюдение или предлагать участие вклинических исследованиях (если таковые имеются)[16, 55].
  • Не рекомендуется проводить адъювантную терапию ИФН альфа больным МК благоприятного прогноза, имеющим низкий риск прогрессированиязаболевания (IA, IB, IIA стадии).[115, 116]
  • Не рекомендуется проводить адъювантную терапию ИФН альфа больным МК, укоторых риски, связанные с развитием нежелательных явлений на фоне применения ИФН, перевешивают ожидаемую пользу [117-120]:.

Комментарий : Учитывая, что проведение иммунотерапии ИФН альфа сопряжено с известными рисками нежелательных явлений, следует выделить группу пациентов,которым это лечение противопоказано. После анализа данных литературы эксперты пришли к выводу, что риск превосходит пользу от назначения ИФН альфа вследующих случаях (но не ограничивается ими) [117-120]:

  • Тяжелая депрессия
  • Цирроз печени любой этиологии
  • Аутоиммунные болезни
  • Выраженная (степ. 3 -4 по CTCAE ver. 3.0[121] ) органная недостаточность (сердечная, печеночная, почечная и др.)
  • Беременность или планируемая беременность
  • Псориаз

Неспособность пациента адекватно выполнять назначения врача В связи с этим, эксперты рекомендуют перед назначением адъювантной иммунотерапии интерфероном исключить наличие у пациентов перечисленных противопоказаний, при необходимости прибегнув к консультации специалистов(терапевта, психиатра, дерматолога и т.д.). Следует также учестьпротивопоказания к назначению препарата, указанные производителем в инструкциипо применению.

Данные по безопасности и эффективности адъювантного применения ИФН альфа при меланоме кожи у лиц моложе 18 лет ограничены единичными наблюдениями, поэтому эксперты не рекомендуют назначать ИФН данной категории больных за исключением случаев аутоиммунного тиреоидита с исходом в первичный гипотиреоз и полной лекарственной компенсацией. Если на фоне лечения интерфероном не удается добитьсякомпенсации функции щитовидной железы, то ИФН следует отменить

Рекомендовано начинать адъювантную иммунотерапию в сроки не позже 9 недель с момента хирургического лечения после полного заживления послеоперационной раны. Не рекомендуется начинать адъювантное лечение в том случае, если с момента операции прошло более 9 недель. [108, 109, 118,122].

При удовлетворительной переносимости (и отсутствии признаков прогрессирования основного заболевания) максимальная рекомендуемая длительность лечения составляет 12 месяцев. [123].

В рутинной практике использовать режимы адъювантного лечения меланомыкожи, приведенные в таблице [108, 109, 122, 124]

Рекомендуемые режимы иммунотерапии для адъювантного лечения меланомы кожи

Индукционная фаза

Поддерживающая фаза

Ссылка

1. «Высокие дозы»

Интерферон альфа 2b 20 млн/м2 в/в в 1-5 дни х 4нед.

Интерферон альфа 2b 10 млн/м2 п/к х 3 р/нед х 11мес.

[108,109]

2. «Низкие дозы»

Интерферон альфа 2 a, b 3-5 млн ЕД п/к х 3 р/нед х 12 мес.

[122,124]

Учитывая отсутствие данных об эффективности других режимов назначения ИФН альфа, их не следует использовать в рутинной практике.

Комментарий : имеются также сведения об улучшении времени до прогрессирования при применении пегилированного интерферона альфа в режиме пег-ИФН 6 мкг/кг 1 раз в нед * 4 нед, далее 3 мкг/кг * 1 раз в нед * 23 мес. Данный режим также не имеет преимуществ в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования перед низкодозными режимом, но обладает значимойтоксичностью [125] . В этой связи препарат не рекомендован для рутинного применения для адъювантной терапии меланомы кожи

Комментарий : В настоящее время не существует доказательств преимущества высоких доз ИФН альфа перед низкими, полученных в результате их прямогосравнения [107, 126]. При принятии решения следует также учесть мнение пациентаи доступность препаратов ИФН альфа для проведения лечения.В рандомизированных исследованиях не было показано преимуществ прерывистыхрежимов назначения интерферона альфа, потому ихнерекомендуется использовать в рутинной практике [117, 127].

По данным многочисленных международных исследований применение химиотерапии в адъювантном режиме после радикального лечения меланомы кожи IIb-III стадии неприносит клинической пользы [128-135].Нерекомендуется использоватьхимиотерапию в рутинной практике для адъювантного лечения меланомы кожи.

Не рекомендуется использовать индукторы ИФН, другие интерфероны (бета и гамма) в адъювантном режиме при меланоме кожи. Имеющиеся данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии эффективности интерферона гамма в адъювантном режиме [136], относительно других препаратов имеющихся научных данных недостаточно для их безопасного применения.

Рекомендации по адъювантному лечению меланомы кожи

Стадия

TNM

Риск

*1Рекомендуемое адъювантное лечение'

IA

T1a

низкий

Адъювантное лечение не рекомендуется в связи со степенью риска

IB

T1b

IIA

T2a

T2b

T3a

IIB

T3b

Промежуточный

A. ИФН альфа 3-5 млн Ед п/к х 3 р/нед. х 12 мес.

B. ИФН альфа 20 млн Ед/м2 в/в в дни 1-5 х 4 нед., далее 10 млнЕд/м2 п/к 3 р/нед.х 11 мес.

T4a

IIC

T4b

Высокий

A. ИФН альфа 20 млн Ед/м2 в/в в дни 1-5 х 4 нед., далее 10 млн Ед/м2 п/к 3 р/нед. х 11 мес.

B. ИФН альфа 3-5 млн Ед п/к х 3 р/нед. х 12 мес.

IIIA

N1a-N2a, при Т1-4а

Промежуточный

A. ИФН альфа 3-5 млн Ед п/к х 3 р/нед. х 12 мес.

B. ИФН альфа 20 млн Ед/м2 в/в в дни 1-5 х 4 нед., далее 10 млн Ед/м2п/к 3 р/нед. х 11 мес.

IIIB

N1a N2a при T1-4b

Высокий

A. ИФН альфа 20 млн Ед/м2 в/в в дни 1-5 х 4 нед., далее 10 млн Ед/м2п/к 3 р/нед. х 11 мес.

B. ИФН альфа 3-5 млн п/к Ед х 3 р/нед. х 12 мес.

N1b- N2b при Т1-4а

IIIC

N1b-N2b при T1-4b

N3

IV

M1a-c

Сверхвысокий

Эффективность адъювантного лечения не доказана

* Порядок расположения режимов (А, В) приведен в соответствии с уровнем клинической значимости для данной группы пациентов. Всегда следует выбирать режим А, при невозможностипроведения режима А, допускается его заменить режимом В.

Пациентам всех групп следует предлагать участие в клинических исследованиях при наличии таковых в данном лечебном учреждении

Общие принципы выбора терапии первой линии у больных метастатической или неоперабельной меланомой кожи

Комментарий : На выбор терапии первой линии у больных метастатической или неоперабельной меланомой кожи оказывает влияние множество факторов:биологические особенности заболевания, общее состояние пациента и его сопутствующая патология, доступность методов лечения - все они должны быть учтены для оставления оптимального плана лечения в каждом конкретном случае .

Рекомендуется провести тщательное определение распространенности заболевания(«стадирование») заболевания в объеме МРТ головного мозга с в/в контрастом (не более 4недель после установки диагноза); КТ органов грудной полости или (если не может бытьпроведено в течение 2 недель после установки диагноза) рентгенография органов груднойклетки; КТ органов брюшной полости и малого таза с в/в контрастом или (если не может быть проведено в течение 2 недель после установки диагноза) УЗИ органов брюшной полости и малого таза; УЗИ периферических лимфоузлов, зон послеоперационных рубцов. При наличии реакций на йод-содержащий контраст допускается замена КТ брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием на МРТ с внутривенным контрастированием. Всегда следует отдавать предпочтение КТ или МРТ всравнении с УЗИ или рентгенографией для оценки распространенности заболевания, если только это не повлияет на длительность процесса стадирования. ПЭТ-КТ также можетзаменить собой КТ грудной, брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием наэтапе первичной оценки распространенности заболевания. Убедительных сведений обулучшении выживаемости при применении ПЭТ-КТ вместо КТ как для оценки первичной распространенности, так и для оценки эффекта лечения не имеется. В этой связирекомендуется использовать наиболее доступный метод диагностики [47-50, 52-54].

Рекомендуется выполнить развернутый общий и биохимический анализы крови сопределением уровня лактатдегидрогеназы [34-40]

Рекомендуется выполнить оценку состояния пациента по шкале ВОЗ/ECOG [137], наличие сопуствующей патологии, ожидаемой продолжительностижизни.

Рекомендуется провести молекулярно-генетическое исследование опухоли на наличиемутаций в 15 экзоне гена BRAF. Для исследования может быть использован архивныйопухолевый материал или свежий материал, который можно получить при биопсии(открытой, толстоигольной [кор-биопсии] и др.) в случае, если это повлияет на выбордальнейшей тактики лечения [16, 55, 56].

При отсутствии мутации в гене BRAF (“дикий тип”) рекомендуется выполнить анализ биоптата опухоли на мутацию в гене CKIT (8,9,11,13,15,18 экзоны), если это можетповлиять на выбор таргетного агента в лечении метастатического процесса[58, 138-144].

При отсутствии возможности выполнить молекулярно-генетическое исследованиеопухоли на наличие мутации в гене BRAF (или CKIT) в течение 4 недель послеустановления диагноза метастатической меланомы (отсутствует материал для анализа, нетсоответствующего оборудования в учреждении и т.д.) при отсутствии другихпротивопоказаний рекомендуется начинать терапию пациенту в соответствии с пунктом  настоящих рекомендаций.

Выбор терапии первой линии у больных метастатической или неоперабельной меланомой кожи с мутацией в гене BRAF

У пациентов с мутацией в гене BRAF V600 в первой линии терапии рекомендуетсяиспользовать либо монотерапию анти-PD!, либо комбинацию ингибиторов BRAF и МЕК.При недоступности комбинированного лечения ингибиторами BRAF и МЕК или анти-PD1 возможно проведение монотерапии ингибиторами BRAF [145-155]. Лечение проводится до прогрессирования заболевания или развития выраженных некупируемых токсических явлений.

Комментарий : У пациентов с большой опухолевой массой и высокой скоростью прогрессирования заболевания следует отдавать предпочтение комбинации ингибиторов BRAF и МЕК

  • Не рекомендуется проводить терапию ингибиторами BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF и MEK пациентам с неизвестным статусом опухоли в отношениимутации в гене BRAF, так как имеются сведения о возможности парадоксальнойактивации ERK-сигнального пути и ускорения роста опухоли при примененииингибиторов BRAF на клеточных линиях без мутации в гене BRAF [156, 157]
  • Не рекомендуется комбинирование ингибитора BRAF и ингибитора МЕК разных производителей, так как такие комбинации изучены недостаточно.

Учитывая особый профиль дерматологических нежелательных явлений этих препаратов, вчастности риск развития плоскоклеточного рака и других опухолей кожи, на фоне лечениянеобходимо регулярно проводить осмотр кожных покровов. При подозрении на развитиеплоскоклеточного рака или кератоакантомы необходимо их хирургическое удаление споследующим гистологическим исследованием, при этом терапия ингибиторами BRAFили комбинацией ингибиторов BRAF и МЕК может быть продолжена без перерыва влечении и/или без редукции дозы препарата [158].

При проведении ингибиторами BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF и МЕКоценку эффекта лечения рекомендовано проводить каждые 8-10 недель не допускаяперерывов в приеме препарата на период оценки эффекта лечения. Для оценки эффектатерапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методылучевой диагностики (см. таблицу 4, пункт 2.4) а также стандартные критерии ответа нацитостатическую терапию (RECIST 1.1 или ВОЗ) [159, 160].

Режимы назначения ингибиторов BRAF и МЕК

Схема терапии

Препарат

Доза

Путь введения

Дни приема

Длительность цикла, дни,режим

Ссылка

Комбинированная терапия

Вемурафениб

Кобиметиниб

960 мг 2 раза в день

60 мг1 раз в сутки

внутрь

ежедневно

длительно

[145,146]

с 1 по 21 день, 7 дней перерыв

длительно

Комбинированная терапия

Дабрафениб

150 мг

2 раза в день

внутрь

ежедневно

длительно

[147]

Траметиниб

2 мг 1 раз всутки

внутрь

ежедневно

длительно

Монотерапия

Вемурафениб

960 мг 2 раза в день

внутрь

ежедневно

длительно

[161,162]

Монотерапия

Дабрафениб

150 мг 2 раза в день

внутрь

ежедневно

длительно

[163,164]

При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения ингибиторов BRAF или комбинации ингибиторов BRAF и МЕК, или появления признаковнепереносимости такой терапии, при сохранении удовлетворительного общего состоянияпациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуетсяперевести пациента на терапию модуляторами иммунологического синапса - блокаторами рецептора PD1 [148-154, 165].

Режимы применения блокаторов рецепторов PD1

Схема

терапии

Препарат

Доза

Путь введения

Дни введения

Длительность цикла, дни,режим

ссылка

Монотерапия

ниволумаб

3 мг/кг массытела (ноне более 240 мг)[166]

в/в капельно 60 мин

1 раз в 14 дней

длительно

[148,150]

Монотерапия

пембролизумаб

2 мг/кг массытела (ноне более 200 мг)

в/в капельно 30 мин

1 раз в 21 день

длительно

[151,154]

При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения ингибиторов BRAF переключение пациентов на комбинированную терапиюнерекомендуется, так как вероятность получить ответ на лечение остается низкой, а медиана времени до прогрессирования не превышает 3 мес.[167]

При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения одного изингибиторов BRAF или одной из комбинаций ингибитора BRAF и МЕК (см. таблицу 7) нерекомендуется переключать пациентов на другой ингибитор BRAF или другуюкомбинацию ингибитора BRAF и МЕК. Имеющиеся преклинические данные позволяютпредположить аналогичные механизмы действия и формирования резистентности к вемурафенибу/кобиметинибу и дабрафенибу/траметинибу [168, 169]. Сведения о наличии клинической эффективности подобного переключения также отсутствуют.

При медленно прогрессирующей метастатической и/или местнораспространенноймеланоме (III неоперабельная - IV стадии) у пациентов с ожидаемой продолжительностьюжизни не менее 6 мес. при отсутствии противопоказаний, независимо от статуса мутацииBRAF, рекомендуется использование препарата ипилимумаб после прогрессированияболезни на фоне стандартной терапии (блокаторы рецептора PD1, ингибиторы BRAF,комбинация ингибиторов BRAF и МЕК,) или в случае ее непереносимости [170-172].

Комментарий : Ипилимумаб является ингибитором антигена 4 цитотоксического Т-лимфоцита (CTLA 4) и относится к категории иммуно-онкологических препаратов. Ипилимумаб используется в дозе 3 мг/кг в/в в виде 90-минутной инфузии каждые 3недели (1, 4, 7 и 10-я недели) , всего 4 введения (объединенный анализ данных продемонстрировал 17%-ный показатель 7-летней общей выживаемости среди всех пациентов с метастатической и/или местнораспространенной формой меланомы,получавших ипилимумаб). Первое контрольное обследование рекомендуется проводить на12 неделе от начала лечения (при отсутствии клинических признаков выраженногопрогрессирования). Учитывая возможность развития аутоиммунных нежелательныхявлений (диарея, колит, гепатит, эндокринопатии, дерматит) необходимо ихсвоевременное выявление и активное лечение в соответствии с общепринятымиалгоритмами .

Режим применения блокатора рецептора CTLA4 при меланоме кожи

Схема терапии

Препарат

Доза

Путь введения

Дни введения

Длительность цикла, дни, режим

ссылка

Монотерапия

ипилимумаб

3 мг/кг массытела

в/в капельно 90 мин

1 раз в 21 день

максимум 4 введения

[170,172]

При невозможности проведения терапии (или сроками ожидания начала такой терапии более 1 мес.) ингибиторами BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF иМЕК или ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4 в первой или во второй линииу пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в генеBRAF в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента(ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуетсяпроведениецитотоксической химиотерапии[173-181].

Комментарий : Данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективныхответов на лечение и, в большинстве случаев, сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ингибиторами BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF и МЕК или ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4. В этой связи следует избегать применения химиотерапии в первой линии лечения больных метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене BRAF всегда,когда это возможно.

Режимы химиотерапии, имеющие распространение при метастатической меланоме кожи

Схема терапии

Препарат

Доза

Путь введения

Дни приема

Длительность цикла,дни, режим

ссылка

Монотерапия

Дакарбазин

1000 мг/м2

в/в

1-й

21 -28

[173,175]

Монотерапия

Дакарбазин

250 мг/м2

в/в

1-й -5-й

21 -28

Монотерапия

Темозоломид

200 мг/м2

внутрь или в/в

1-й -5-й

28

[176]

Комбинация

Цисплатин

20 мг/м2

в/в

1-4

[180,181]

Винбластин

2 мг/м2

1-4

28

Дакабазин

800 мг/м2

1

Комбинация

Паклитаксел

175 мг/м2

в/в

1

21

[178,179,182]

 

Карбоплатин

225 мг/м2

1

Монотерапия

Арабинопиранозилметил итрозомочевина

1000 мг

в/в медленно

день 1-3

28-35

[177]

 

При проведении химиотерапии оценку эффекта лечения рекомендовано проводить послекаждого 2-3-го цикла (каждые 7-12 недель). Для оценки эффекта терапии рекомендуетсяиспользовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (см.таблицу 4, пункт 2.4) а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию(RECIST 1.1 или ВОЗ).[159, 160]

Выбор терапии первой линии у больных метастатической или неоперабельной меланомой кожи с мутацией в гене CKIT

У пациентов с мутацией в гене CKIT в качестве терапией первой линии рекомендованалибо монотерапия анти-PDl, либо ингибитором CKIT иматинибом. Лечение иматинибомпроводится до прогрессирования заболевания или развития выраженных некупируемыхредукцией дозы токсических явлений. Режимы применения приведены в таблице 11 [l83]. Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - Ib)

Режим применения иматиниба при меланоме кожи

Схема терапии

Препарат

Доза

Путь введения

Дни введения

Длительность цикла, дни,режим

Монотерапия

иматиниб

400 мг 2 р/сут

внутрь

ежедневно

длительно

Оценку эффекта терапии рекомендовано проводить не реже 1 раза через каждые 8-l0 недель терапии, не допуская перерывов в приеме препарата на период оценки эффекта.Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики (см. таблицу 4, пункт 2.4), а также стандартныекритерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1 или ВОЗ). [159, 160]

Не рекомендуется проводить терапию иматинибом пациентам с неизвестным статусом опухоли в отношении мутации в гене CKIT, так как сведения о клинической пользе отприменения иматиниба у больных без активирующей мутации в гене CKIT отсутствуют[184-187].

При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения иматиниба,при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) иожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проводить терапию модуляторами иммунологического синапса - блокаторами рецептора PD1 [188, 189].

При невозможности проведения терапии (или сроками ожидания начала такой терапии более 1 мес.) иматинибом или ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4 в первой или вовторой линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой смутацией в гене CKIT в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состоянияпациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. возможно проведение цитотоксической химиотерапии [173-181].

Комментарий : Данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективныхответов на лечение и, в большинстве случаев, сопровождается более выраженныминежелательными реакциями в сравнении с ингибиторами CKIT или ингибиторамирецепторов PD1 или CTLA4. В этой связи следует избегать применения химиотерапии впервой линии лечения больных метастатической или нерезектабельной меланомой имутацией в гене CKIT всегда, когда это возможно.

Выбор терапии первой линии у больных без мутаций в генах BRAF илиCKIT

У больных без мутаций в генах BRAF или CKIT при сохранении удовлетворительногообщего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3мес. оптимальным вариантом терапии следует считать модуляторы иммунологического синапса - блокаторы рецептора PD1 [149-153, 190, 191].

При очевидном прогрессировании болезни на фоне терапии блокаторами рецепторовPD1у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 6 мес. при отсутствии противопоказаний,независимо от статуса мутации BRAF, рекомендуется использование препаратаипилимумаб [192].

При очевидном прогрессировании болезни на фоне терапии одним из блокатороврецептора PD1 нет никаких научных оснований для переключения пациентов надругой блокатор рецепторов PD1 . Имеющиеся преклинические данные позволяютпредположить аналогичные механизмы действия и формирования резистентности книволумабу и пембролизумабу. Сведения о наличии клинической эффективностиподобного переключения также отсутствуют.

При невозможности проведения терапии (или сроками ожидания начала такой терапии более 1 мес.) ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4 в первой или вовторой линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой безмутаций в гене BRAF или CKIT в опухоли при сохранении удовлетворительногообщего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизниболее 3 мес. рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии [173-181].

Комментарий : Данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни, времени до прогрессирования, частоты объективныхответов на лечение и, в большинстве случаев, сопровождается более выраженныминежелательными реакциями в сравнении с ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4. Вэтой связи следует избегать применения химиотерапии в первой линии лечения больныхметастатической или нерезектабельной меланомой без мутаций в гене BRAF И CKITвсегда, когда это возможно.

Особенности оценки ответа на лечение модуляторами

иммунологического синапса (ингибиторами рецептора PD1 или CTLA4) Комментарий: Модуляторы иммунологического синапса (ингибиторы рецептора PD1или CTLA4) представляют собой принципиально новый класс лекарственных препаратов,эффект которых развивается в результате воздействия на элементы иммуннойсистемы пациента. Сами лекарственные средства не обладают противоопухолевымэффектом, а элиминация опухолевых клеток достигается за счет активации клетокиммунной системы пациента. Это обуславливает особенности развития клинического ирадиологического ответа на лечение.

Рекомендуется проводить первоначальную радиологическую оценку ответа на лечение проводится не ранее 12 недель от начала терапии (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента). Повторные исследования проводятся через 8-12 недель(при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента). [149-153, 190, 191, 193].

Рекомендуется использовать модифицированные критерии ответа на лечение, которые допускают появление новых очагов (при отсутствии клинического ухудшения состоянияпациента) [193]

Ингибиторы рецептора PD1 применяются в постоянном режиме с интервалом 2 (ниволумаб) или 3 (пембролизумаб) недели до наступления прогрессирования или непереносимости, но не более двух лет терапии [149-153,190, 191].

Однако по данным проведённых исследований отмена терапии у пациентов, достигших полного, частичного ответа на лечение не приводит к прогрессированию заболевания.[195]В этой связи, принимая во внимание трудности с доступом к эффективному лечению,может быть рекомендовано прекращение терапии ингибиторами рецептора PD1 также и упациентов с подтверждённым объективным ответом на лечение (2 последовательных информативных радиологических исследования [КТ или МРТ] с интервалом не менее 8недель) длящимся более 6 мес.

Лечение пациентов с особыми клиническими формами локальной и местнораспространенной меланомы кожи

При местнора спространенной форме меланомы кожи с изолированным поражениемконечности в отдельных специализированных центрах (ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина»,Москва и ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова», Санкт-Петербург) может быть выполнена изолированная гипертермическая перфузия конечности с мелфаланом. Даннаяпроцедура имеет ограниченную эффективность и может быть рекомендована как метод паллиативной органосохраняющей терапии у больных с местнораспространенной нерезектабельной формой меланомы кожи, не ответивших на стандартную терапию(ингибиторы BRAF/MEK, модуляторы иммунологического синапса) [196-199].

При обширных по площади поражениях кожи лица (меланома по типу злокачественноголентиго) для пациентов, не желающих быть подвергнутыми реконструктивнопластической операции на лице, одной из рекомендованных лечебных опций являетсяиспользование крема имиквимод в качестве средства для уменьшения площадизлокачественного лентиго в послеоперационном периоде в случае продолженного ростаопухоли или позитивных краях резекции или в качестве самостоятельного метода лечения[200-202].

На сегодняшний день нет единого мнения относительно частоты и интенсивности наблюдения за больными с меланомой кожи.

Всем больным рекомендуется избегать солнечных ожогов, проводить регулярное самообследование кожных покровов и периферических лимфоузлов и своевременнообращаться к врачу при выявлении каких-либо отклонений. Основываясь на рисках возникновения прогрессирования болезни, рекомендуется следующий график обследований.

Наблюдение за больными с очень низким риском прогрессирования заболевания (стадия 0)

Рекомендованы ежегодные физикальные осмотры с тщательной оценкой состояния кожных покровов.

Больные с низким риском прогрессирования (I-IIA стадии)

Рекомендованы физикальные осмотры с тщательной оценкой состояния кожных покровов и периферических лимфатических узлов каждые 6 мес. в течение 5 лет, затемежегодно. Проведение инструментального обследования только по показаниям.

Больные с высоким риском прогрессирования заболевания (IIB-III стадии и IV стадия после удаления солитарных метастазов)
  • Наблюдение за данной группой больных, не имеющих клинических признаков заболевания, рекомендовано не реже 1 раза в 3 мес. в течение 2 лет, затем каждые 6 мес. втечение 3 лет, затем ежегодно. Обследование включает в себя:
  • физикальные осмотры с тщательной оценкой состояния кожных покровов ипериферических лимфатических узлов;
  • инструментальное обследование (РГ ОГК, УЗИ органов брюшной полости,периферических и отдаленных лимфоузлов); по показаниям: КТ органов грудной клетки,КТ/МРТ органов брюшной полости;
  • у пациентов с впервые выявленными отдаленными метастазамирекомендовано выполнение МРТ головного мозга с в/в контрастированием дляисключения метастатического поражения головного мозга.

Комментарии : задачей наблюдения является раннее выявление прогрессирования заболевания с целью раннего начала химиотерапии или хирургического лечения резектабельных метастатических очагов, рецидивных опухолей, а также выявление метахронных опухолей кожи.

1. Clark WH, Jr., Elder DE, Guerry Dt, Epstein MN, Greene MH, Van Horn M:A study oftumor progression: the precursor lesions of superficial spreading and nodularmelanoma . Hum Pathol1984,15 (12):1147-1165.

2. Plonka PM, Passeron T, Brenner M, Tobin DJ, Shibahara S, Thomas A, Slominski A,Kadekaro AL, Hershkovitz D, Peters E et al :What are melanocytes really doing allday long...? Exp Dermatol2009,18 (9):799-819.

3. Fitzpatrick TB:The validity and practicality of sun-reactive skin types I through VI .Arch Dermatol1988,124 (6):869-871.

4. Dubin N, Pasternack BS, Moseson M:Simultaneous assessment of risk factors formalignant melanoma and non-melanoma skin lesions, with emphasis on sunexposure and related variables . Int J Epidemiol1990,19 (4):811-819.

5. Carli P, Biggeri A, Nardini P, De Giorgi V, Giannotti B:Sun exposure and largenumbers of common and atypical melanocytic naevi: an analytical study in asouthern European population . Br J Dermatol1998,138 (3):422-425.

6. Elwood JM, Koh HK:Etiology, epidemiology, risk factors, and public health issues ofmelanoma . Curr Opin Oncol1994,6 (2):179-187.

7. Lotze TM, Dallal RM, Kirkwood JM, Flickinger JC:Cutaneous Melanoma . In: Cancer:Principles and Practice of Oncology 6th edition.edn. Edited by Devita VT, Hellman S,Rosenberg SA: Lippincott Williams & Wilkins.

8. Whiteman DC, Pavan WJ, Bastian BC:The melanomas: a synthesis ofepidemiological, clinical, histopathological, genetic, and biological aspects,supporting distinct subtypes, causal pathways, and cells of origin . Pigment cell &melanoma research2011,24 (5):879-897.

9. Mihajlovic M, Vlajkovic S, Jovanovic P, Stefanovic V:Primary mucosal melanomas: acomprehensive review . Int J Clin Exp Pathol2012,5 (8):739-753.

10. Mahendraraj K, Lau CS, Lee I, Chamberlain RS:Trends in incidence, survival, andmanagement of uveal melanoma: a population-based study of 7,516 patients fromthe Surveillance, Epidemiology, and End Results database (1973-2012) . ClinOphthalmol2016,10 :2113-2119.

11. Seddon J, Gragoudas E, Egan K, Polivogianis L, Finn S, Albert D:Standardized datacollection and coding in eye disease epidemiology: the Uveal Melanoma DataSystem . Ophthalmic Surg1991,22 (3):127-136.

12. Давыдов МИ, Аксель ЕМ:Статистика злокачественных новообразований в2014 г. Данные по России . Евразийский онкологический журнал2016,4 (4):824-861.

13.International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems10th Revision

14. Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind C (eds.):The TNM classification ofmalignant tumours 8th edition , 8th edn: Wiley-Blackwell; 2009.

15. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, Atkins MB, Byrd DR, Buzaid AC,Cochran AJ, Coit DG, Ding S et al :Final version of 2009 AJCC melanoma stagingand classification . Journal of clinical oncology : official journal of the American Societyof Clinical Oncology 2009,27 (36):6199-6206.

16. Coit DG, Thompson JA, Albertini M, Algazi A, Andtbacka R, Bichakjian C, Carson WE,3rd, Daniels GA, DiMaio D, Fields RC et al :NCCN Clinical Practice Guidelines inOncology. Melanoma. Version 1.2017In. : National Comprehensive Cancer Network,Inc; 2016: 161.

17. P DES, Valiante M, Silipo V:Familial melanoma and multiple primary melanoma . GItal Dermatol Venereol2017.

18. Grange F:[Multiple primary melanoma and familial melanoma. Risk evaluation and screening tests. How to evaluate the risk of developing a second melanoma? In what family? Should screening methods be implemented? Which ones and why?] . AnnDermatol Venereol1995,122 (5):365-371.

19. Claeson M, Holmstrom P, Hallberg S, Gillstedt M, Gonzalez H, Wennberg AM, Paoli J:Multiple Primary Melanomas: A Common Occurrence in Western Sweden . Acta Derm Venereol2016.

20. Moore MM, Geller AC, Warton EM, Schwalbe J, Asgari MM:Multiple primarymelanomas among 16,570 patients with melanoma diagnosed at Kaiser PermanenteNorthern California, 1996 to 2011 . J Am Acad Dermatol2015,73 (4):630-636.

21. De Giorgi V, Savarese I, D'Errico A, Gori A, Papi F, Colombino M, Sini MC, GrazziniM, Stanganelli I, Rossari S et al :Epidemiological features and prognostic parametersof multiple primary melanomas in CDKN2A-mutations patients . Pigment cell &melanoma research2015,28 (6):747-751.

22. Watts CG, Dieng M, Morton RL, Mann GJ, Menzies SW, Cust AE:Clinical practiceguidelines for identification, screening and follow-up of individuals at high risk ofprimary cutaneous melanoma: a systematic review . Br J Dermatol2015,172 (1):33-

23. Stapleton JL, Turrisi R, Mallett KA, Robinson JK:Correspondence between pigmentedlesions identified by melanoma patients trained to perform partner-assisted skinself-examination and dermatological examination . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2015,24 (8):1247-1253.

24. Duarte AF, da Costa-Pereira A, Del-Marmol V, Correia O:Are General PhysiciansPrepared for Struggling Skin Cancer?-Cross-Sectional Study . J Cancer Educ2016.

25. Castro LG, Messina MC, Loureiro W, Macarenco RS, Duprat Neto JP, Di Giacomo TH,Bittencourt FV, Bakos RM, Serpa SS, Stolf HO et al :Guidelines of the BrazilianDermatology Society for diagnosis, treatment and follow up of primary cutaneousmelanoma--Part I . An Bras Dermatol2015,90 (6):851-861.

26. Farberg AS, Rigel DS:A comparison of current practice patterns of USdermatologists versus published guidelines for the biopsy, initial management, andfollow up of patients with primary cutaneous melanoma . J Am Acad Dermatol2016, 75 (6):1193-1197 e1191.

27. Weinstock MA, Lott JP, Wang Q, Titus LJ, Onega T, Nelson HD, Pearson L, PiepkornM, Elmore JG, Tosteson AN:Skin Biopsy Utilization and Melanoma Incidenceamong Medicare Beneficiaries . Br J Dermatol2016.

28. Rayess HM, Gupta A, Svider PF, Raza SN, Shkoukani M, Zuliani GF, Carron MA:Acritical analysis of melanoma malpractice litigation: Should we biopsy everything?Laryngoscope2017,127 (1):134-139.

29. Moscarella E, Argenziano G, Moreno C, Piana S, Lallas A, Lombardi M, Longo C,Ferrara G:Intralesional (incision) biopsy for melanoma diagnosis: the rules and theexception to the rules . G Ital Dermatol Venereol2016.

30. Bolshinsky V, Lin MJ, Serpell J, Leung M, Wolfe R, McLean C, Kelly JW:Frequencyof residual melanoma in wide local excision (WLE) specimens after completeexcisional biopsy . J Am Acad Dermatol2016,74 (1):102-107.

31. Luk PP, Vilain R, Crainic O, McCarthy SW, Thompson JF, Scolyer RA:Punch biopsyof melanoma causing tumour cell implantation: another peril of utilising partialbiopsies for melanocytic tumours . Australas J Dermatol2015,56 (3):227-231.

32. Soltani-Arabshahi R, Sweeney C, Jones B, Florell SR, Hu N, Grossman D:Predictivevalue of biopsy specimens suspicious for melanoma: support for 6-mm criterion inthe ABCD rule . J Am Acad Dermatol2015,72 (3):412-418.

33. Mills JK, White I, Diggs B, Fortino J, Vetto JT:Effect of biopsy type on outcomes inthe treatment of primary cutaneous melanoma . Am J Surg2013,205 (5):585-590;discussion 590.

34. de lecea MV, Palomares T, Al Kassam D, Cavia M, Geh Jl, de llano P, Muniz P,Armesto D, Martinez-Indart l, Alonso-Varona A:Indoleamine 2,3 dioxygenase as a prognostic and follow-up marker in melanoma. A comparative study with LDH and S100B . J Eur Acad Dermatol Venereol 2016.

35. Nikolin B, Djan I, Trifunovic J, Dugandzija T, Novkovic D, Djan V, Vucinic N:MIA, S100 and LDH as important predictors of overall survival of patients with stage IIb and IIc melanoma . J BUON2016,21 (3):691-697.

36. Wevers KP, Kruijff S, Speijers MJ, Bastiaannet E, Muller Kobold AC, Hoekstra HJ:S-100B: a stronger prognostic biomarker than LDH in stage IIIB-C melanoma . AnnSurg Oncol2013,20 (8):2772-2779.

37. Egberts F, Kotthoff EM, Gerdes S, Egberts JH, Weichenthal M, Hauschild A:Comparative study of YKL-40, S-100B and LDH as monitoring tools for Stage IV melanoma . Eur J Cancer2012,48 (5):695-702.

38. Egberts F, Momkvist A, Egberts JH, Kaehler KC, Hauschild A:Serum S100B and LDHare not useful in predicting the sentinel node status in melanoma patients .Anticancer Res2010,30 (5):1799-1805.

39. Agarwala SS, Keilholz U, Gilles E, Bedikian AY, Wu J, Kay R, Stein CA, Itri lM, SuciuS, Eggermont AM:LDH correlation with survival in advanced melanoma from twolarge, randomised trials (Oblimersen GM301 and EORTC 18951) . Eur J Cancer 2009,45 (10):1807-1814.

40. Egberts F, Pollex A, Egberts JH, Kaehler KC, Weichenthal M, Hauschild A:Long-term survival analysis in metastatic melanoma: serum S100B is an independent prognostic marker and superior to LDH . Onkologie2008,31 (7):380-384.

41. leiter U, Buettner PG, Eigentler TK, Forschner A, Meier F, Garbe C:Is detection of melanoma metastasis during surveillance in an early phase of development associated with a survival benefit? Melanoma Res2010,20 (3):240-246.

42. Mathews JD, Forsythe AV, Brady Z, Butler MW, Goergen SK, Byrnes GB, Giles GG,Wallace AB, Anderson PR, Guiver TA et al :Cancer risk in 680,000 people exposed to computed tomography scans in childhood or adolescence: data linkage study of 11 million Australians . BMJ2013,346 :f2360.

43. Rodriguez Rivera AM, Alabbas H, Ramjaun A, Meguerditchian AN:Value of positron emission tomography scan in stage III cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis . Surg Oncol2014,23 (1):11-16.

44. Podlipnik S, Carrera C, Sanchez M, Arguis P, Olondo Ml, Vilana R, Rull R, Vidal-SicartS, Vilalta A, Conill C et al :Performance of diagnostic tests in an intensive follow-up protocol for patients with American Joint Committee on Cancer (AJCC) stage IIB, IIC, and III localized primary melanoma: A prospective cohort study . J Am AcadDermatol2016,75 (3):516-524.

45. Romano E, Scordo M, Dusza SW, Coit DG, Chapman PB:Site and timing of firstrelapse in stage III melanoma patients: implications for follow-up guidelines .Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology2010,28 (18):3042-3047.

46. Xing Y, Bronstein Y, Ross MI, Askew Rl, lee JE, Gershenwald JE, Royal R, Cormier JN:Contemporary diagnostic imaging modalities for the staging and surveillance of melanoma patients: a meta-analysis . J Natl Cancer Inst2011,103 (2):129-142.

47. lazaga FJ, Oz OK, Adams-Huet B, Anderson J, Mathews D:Comparison of whole body versus limited whole-body 18F-FDG PET/CT scan in malignant cutaneous melanoma . Clin Nucl Med2013,38 (11):882-884.

48. Ortega-Candil A, Rodriguez-Rey C, Cano-Carrizal R, Cala-Zuluaga E, Gonzalez LarribaJL, Jimenez-Ballve A, Fuentes-Ferrer ME, Cabrera-Martin MN, Perez-Castejon MJ,Garcia Garcia-Esquinas M et al :Breslow thickness and (18)F-FDG PET-CT result ininitial staging of cutaneous melanoma: Can a cut-off point be established? Rev EspMed Nucl Imagen Mol2016,35 (2):96-101.

49. Sanchez-Sanchez R, Serrano-Falcon C, Rebollo Aguirre AC:Diagnostic imaging indermatology: utility of PET-CT in cutaneous melanoma . Actas Dermosifiliogr2015, 106 (1):29-34.

50. Jouvet JC, Thomas L, Thomson V, Yanes M, Journe C, Morelec I, Bracoud L, Durupt F,Giammarile F, Berthezene Y:Whole-body MRI with diffusion-weighted sequencescompared with 18 FDG PET-CT, CT and superficial lymph node ultrasonographyin the staging of advanced cutaneous melanoma: a prospective study . J Eur AcadDermatol Venereol 2014,28 (2):176-185.

51. Gjorup CA, Hendel HW, Pilegaard RK, Willert CB, Holmich LR:Routine X-ray of thechest is not justified in staging of cutaneous melanoma patients . Dan Med J2016, 63 (12).

52. Aukema TS, Valdes Olmos RA, Wouters MW, Klop WM, Kroon BB, Vogel WV,Nieweg OE:Utility of preoperative 18F-FDG PET/CT and brain MRI in melanomapatients with palpable lymph node metastases . Ann Surg Oncol2010,17 (10):2773-2778.

53. Aukema TS, Olmos RA, Korse CM, Kroon BB, Wouters MW, Vogel WV, Bonfrer JM,Nieweg OE:Utility of FDG PET/CT and brain MRI in melanoma patients withincreased serum S-100B level during follow-up . Ann Surg Oncol2010,17 (6):1657-1661.

54. Tas F, Erturk K:Recurrence behavior in early-stage cutaneous melanoma: pattern,timing, survival, and influencing factors . Melanoma Res2017.

55. Dummer R, Hauschild A, Lindenblatt N, Pentheroudakis G, Keilholz U, Committee EG:Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up . Annals of oncology : official journal of the European Society for MedicalOncology / ESMO2015,26 Suppl 5 :v126-132.

56. Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S, Teague J, Woffendin H,Garnett MJ, Bottomley W et al :Mutations of the BRAF gene in human cancer . Nature 2002,417 (6892):949-954.

57. Abu-Abed S, Pennell N, Petrella T, Wright F, Seth A, Hanna W:KIT gene mutationsand patterns of protein expression in mucosal and acral melanoma . J Cutan MedSurg2012,16 (2):135-142.

58. Abysheva SN, Iyevleva AG, Efimova NV, Mokhina YB, Sabirova FA, Ivantsov AO,Artemieva AS, Togo AV, Moiseyenko VM, Matsko DE et al :KIT mutations inRussian patients with mucosal melanoma . Melanoma Res2011,21 (6):555-559.

59. Allegra M, Giacchero D, Segalen C, Dumaz N, Butori C, Hofman V, Hofman P, LacourJP, Bertolotto C, Bahadoran P et al :A new KIT mutation (N505I) in acral melanomaconfers constitutive signaling, favors tumorigenic properties, and is sensitive toimatinib . The Journal of investigative dermatology2014,134 (5):1473-1476.

60. Bastian BC, Esteve-Puig R:Targeting activated KIT signaling for melanoma therapy .Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology2013,31 (26):3288-3290.

61. Becker JC, Brocker EB, Schadendorf D, Ugurel S:Imatinib in melanoma: a selective treatment option based on KIT mutation status? Journal of clinical oncology : officialjournal of the American Society of Clinical Oncology2007,25 (7):e9.

62. Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, Chapman PB, Roman RA, Teitcher J,Panageas KS, Busam KJ, Chmielowski B, Lutzky J et al :KIT as a therapeutic target inmetastatic melanoma . JAMA2011,305 (22):2327-2334.

63. Hodi FS, Friedlander P, Corless Cl, Heinrich MC, Mac Rae S, Kruse A, Jagannathan J,Van den Abbeele AD, Velazquez EF, Demetri GD et al :Major response to imatinibmesylate in KIT-mutated melanoma . Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2008,26 (12):2046-2051.

64. Guo J, Qin S, liang J, lin T, Si l, Chen X, Chi Z, Cui C, Du N, Fan Y et al :Chinese Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Melanoma (2015 Edition) . Chin Clin Oncol2016,5 (4):57.

65. Veronesi U, Cascinelli N, Adamus J, Balch C, Bandiera D, Barchuk A, Bufalino R, CraigP, De Marsillac J, Durand JC et al :Thin stage I primary cutaneous malignantmelanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm . The New Englandjournal of medicine1988,318 (18):1159-1162.

66. Ringborg U, Andersson R, Eldh J, Glaumann B, Hafstrom l, Jacobsson S, Jonsson PE,Johansson H, Krysander l, lagerlof B:Resection margins of 2 versus 5 cm for cutaneous malignant melanoma with a tumor thickness of 0.8 to 2.0 mm: randomized study by the Swedish Melanoma Study Group . Cancer1996,77 (9):1809-1814.

67. Cohn-Cedermark G, Rutqvist lE, Andersson R, Breivald M, Ingvar C, Johansson H,Jonsson PE, Krysander l, lindholm C, Ringborg U:Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm . Cancer2000,89 (7):1495-1501.

68. Balch CM, Urist MM, Karakousis CP, Smith TJ, Temple WJ, Drzewiecki K, Jewell WR,Bartolucci AA, Mihm MC, Jr., Barnhill R et al :Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial . Ann Surg1993,218 (3):262-267; discussion 267-269.

69. Balch CM, Soong SJ, Smith T, Ross MI, Urist MM, Karakousis CP, Temple WJ, MihmMC, Barnhill Rl, Jewell WR et al :Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas . Ann Surg Oncol2001,8 (2):101-108.

70. Khayat D, Rixe O, Martin G, Soubrane C, Banzet M, Bazex JA, lauret P, Verola O,Auclerc G, Harper P et al :Surgical margins in cutaneous melanoma (2 cm versus 5cm for lesions measuring less than 2.1-mm thick) . Cancer 2003,97 (8):1941-1946.

71. Thomas JM, Newton-Bishop J, A'Hern R, Coombes G, Timmons M, Evans J, Cook M,Theaker J, Fallowfield M, O'Neill T et al :Excision margins in high-risk malignantmelanoma . The New England journal of medicine2004, 350 (8):757-766.

72. Gillgren P, Drzewiecki KT, Niin M, Gullestad HP, Hellborg H, Mansson-Brahme E,Ingvar C, Ringborg U:2-cm versus 4-cm surgical excision margins for primary cutaneous melanoma thicker than 2 mm: a randomised, multicentre trial . Lancet2011,378 (9803):1635-1642.

73. Wheatley K, Wilson JS, Gaunt P, Marsden JR:Surgical excision margins in primarycutaneous melanoma: A meta-analysis and Bayesian probability evaluation . CancerTreat Rev2016,42 :73-81.

74. Wheatley K, Wilson JS, Gaunt P, Marsden JR:Reply to response to Wheatley et al.,"Surgical excision margins in primary cutaneous melanoma: A meta-analysis and Bayesian probability evaluation" Cancer Treatment Reviews April 2016;45:76 .Cancer Treat Rev2016.

75. Duffy Kl, Truong A, Bowen GM, Andtbacka RH, Hyngstrom J, Bowles T, Grossmann K, Khong H, Hyde M, Florell SR et al :Adequacy of 5-mm surgical excision margins for non-lentiginous melanoma in situ . J Am Acad Dermatol2014,71 (4):835-838.

76. Felton S, Taylor RS, Srivastava D:Excision Margins for Melanoma In Situ on theHead and Neck . Dermatol Surg2016,42 (3):327-334.

77. Rawlani R, Rawlani V, Qureshi HA, Kim JY, Wayne JD:Reducing margins of widelocal excision in head and neck melanoma for function and cosmesis: 5-year localrecurrence-free survival . J Surg Oncol2015,111 (7):795-799.

78. Moehrle M, Metzger S, Schippert W, Garbe C, Rassner G, Breuninger H:"Functional"surgery in subungual melanoma . Dermatol Surg2003,29 (4):366-374.

79. Pockaj BA, Jaroszewski DE, DiCaudo DJ, Hentz JG, Buchel EW, Gray RJ, MarkovicSN, Bite U:Changing surgical therapy for melanoma of the external ear . Ann SurgOncol2003,10 (6):689-696.

80. Yonick DV, Ballo RM, Kahn E, Dahiya M, Yao K, Godellas C, Shoup M, Aranha GV: Predictors of positive sentinel lymph node in thin melanoma . Am J Surg2011, 201 (3):324-327; discussion 327-328.

81. Cascinelli N, Belli F, Santinami M, Fait V, Testori A, Ruka W, Cavaliere R, Mozzillo N,Rossi CR, MacKie RM et al :Sentinel lymph node biopsy in cutaneous melanoma: theWHO Melanoma Program experience . Ann Surg Oncol 2000,7 (6):469-474.

82. Stoffels I, Dissemond J, Poppel T, Schadendorf D, Klode J:IntraoperativeFluorescence Imaging for Sentinel Lymph Node Detection: Prospective ClinicalTrial to Compare the Usefulness of Indocyanine Green vs Technetium Tc 99m forIdentification of Sentinel Lymph Nodes . JAMA Surg2015, 150 (7):617-623.

83. de Bree E, de Bree R:Implications of the MSLT-1 for sentinel lymph node biopsy incutaneous head and neck melanoma . Oral Oncol2015,51 (7):629-633.

84. van Akkooi AC, Eggermont AM:Melanoma: MSLT-1--SNB is a biomarker, not atherapeutic intervention . Nat Rev Clin Oncol2014,11 (5):248-249.

85. Ross MI, Gershenwald JE:How should we view the results of the MulticenterSelective Lymphadenectomy Trial-1 (MSLT-1)? Ann Surg Oncol2008,15 (3):670-673.

86. Morton DL:Intraoperative lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy:community standard care or clinical investigation? Cancer J Sci Am1997,3 (6):328-330.

87. Morton DL, Cochran AJ, Thompson JF, Elashoff R, Essner R, Glass EC, Mozzillo N,Nieweg OE, Roses DF, Hoekstra HJ et al :Sentinel node biopsy for early-stagemelanoma: accuracy and morbidity in MSLT-I, an international multicenter trial .Ann Surg2005,242 (3):302-311; discussion 311-303.

88. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Nieweg OE, Roses DF, HoekstraHJ, Karakousis CP, Puleo CA, Coventry BJ et al :Final trial report of sentinel-nodebiopsy versus nodal observation in melanoma . The New England journal of medicine 2014,370 (7):599-609.

89. Voit CA, Oude Ophuis CM, Ulrich J, van Akkooi AC, Eggermont AM:Ultrasound ofthe sentinel node in melanoma patients: echo-free island is a discriminatorymorphologic feature for node positivity . Melanoma Res2016,26 (3):267-271.

90. Voit CA, Gooskens SL, Siegel P, Schaefer G, Schoengen A, Rowert J, van Akkooi AC,Eggermont AM:Ultrasound-guided fine needle aspiration cytology as an addendumto sentinel lymph node biopsy can perfect the staging strategy in melanoma patients .Eur J Cancer2014,50 (13):2280-2288.

91. Voit CA, van Akkooi AC, Schafer-Hesterberg G, Schoengen A, Schmitz PI, Sterry W,Eggermont AM:Rotterdam Criteria for sentinel node (SN) tumor burden and theaccuracy of ultrasound (US)-guided fine-needle aspiration cytology (FNAC): canUS-guided FNAC replace SN staging in patients with melanoma? Journal of clinicaloncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology2009, 27 (30):4994-5000.

92. Voit C, Schoengen A, Schwurzer-Voit M, Weber L, Ulrich J, Sterry W, Proebstle TM:The role of ultrasound in detection and management of regional disease in melanoma patients . Semin Oncol2002,29 (4):353-360.

94. Testori A, Soteldo J, Powell B, Sales F, Borgognoni L, Rutkowski P, Lejeune F, vanLeeuwen P, Eggermont A:Surgical management of melanoma: an EORTCMelanoma Group survey . Ecancermedicalscience2013,7 :294.

95. Lens MB, Dawes M, Goodacre T, Newton-Bishop JA:Elective lymph node dissection in patients with melanoma: systematic review and meta-analysis of randomizedcontrolled trials . Arch Surg2002,137 (4):458-461.

96. Bostick PJ, Morton DL, Turner RR, Huynh KT, Wang HJ, Elashoff R, Essner R, HoonDS:Prognostic significance of occult metastases detected by sentinellymphadenectomy and reverse transcriptase-polymerase chain reaction in early-stage melanoma patients . Journal of clinical oncology : official journal of the AmericanSociety of Clinical Oncology 1999,17 (10):3238-3244.

97. van der Velde-Zimmermann D, Schipper ME, de Weger RA, Hennipman A, BorelRinkes IH:Sentinel node biopsies in melanoma patients: a protocol for accurate,efficient, and cost-effective analysis by preselection for immunohistochemistry onthe basis of Tyr-PCR . Ann Surg Oncol2000,7 (1):51-54.

98. Eggermont AM, Keilholz U, Testori A, Cook M, Lienard D, Ruiter DJ:The EORTCmelanoma group translational research program on prognostic factors andultrastaging in association with the adjuvant therapy trials in stage II and stage IIImelanoma. European Organization for Research and Treatment of Cancer . AnnSurg Oncol 2001,8 (9 Suppl):38S-40S.

99. Spanknebel K, Coit DG, Bieligk SC, Gonen M, Rosai J, Klimstra DS:Characterizationof micrometastatic disease in melanoma sentinel lymph nodes by enhancedpathology: recommendations for standardizing pathologic analysis . Am J SurgPathol2005,29 (3):305-317.

100. Diller ML, Martin BM, Delman KA:Lymph node dissection for stage III melanoma . Surg Oncol Clin N Am2015,24 (2):261-277.

101. Mozzillo N, Caraco C, Marone U, Di Monta G, Crispo A, Botti G, Montella M, AsciertoPA:Superficial and deep lymph node dissection for stage III cutaneous melanoma:clinical outcome and prognostic factors . World J Surg Oncol2013,11 :36.

102. Galliot-Repkat C, Cailliod R, Trost O, Danino A, Collet E, Lambert D, Vabres P, DalacS:The prognostic impact of the extent of lymph node dissection in patients withstage III melanoma . Eur J Surg Oncol2006,32 (7):790-794.

103. Hughes TM, Thomas JM:Combined inguinal and pelvic lymph node dissection forstage III melanoma . Br J Surg1999,86 (12):1493-1498.

104. Shen P, Conforti AM, Essner R, Cochran AJ, Turner RR, Morton DL:Is the node ofCloquet the sentinel node for the iliac/obturator node group? Cancer J2000,6 (2):93-97.

105. Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, Sondak V, Ernstoff MS, Rao U:A pooled analysisof eastern cooperative oncology group and intergroup trials of adjuvant high-doseinterferon for melanoma . Clin Cancer Res2004,10 (5):1670-1677.

106. Petrella T:Systemic Adjuvant Therapy for Patients at High Risk for RecurrentMelanoma: Updated Guideline Recommendations 2009 . In: Evidence-based Series#8-1 Version 32009: Section 1.2009.

107. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, Richards J, Flaherty LE, Ernstoff MS, Smith TJ,Rao U, Steele M, Blum RH:High- and low-dose interferon alfa-2b in high-riskmelanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190 . Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology2000,18 (12):2444-2458.

108. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sosman JA, Sondak VK, Agarwala SS, Ernstoff MS, Rao U:High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-IIImelanoma: results of intergroup trial E1694/S9512/C509801 . Journal of clinicaloncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology2001, 19 (9):2370-2380.

109. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ, Borden EC, Blum RH:Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684 . J Clin Oncol1996,14 (1):7-17.

110. Wheatley K, Ives N, Eggermont A, Kirkwood J, Cascinelli N, Markovic SN, Hancock B,lee S, Suciu S, on behalf of International Malignant Melanoma Collaborative Group:Interferon-{alpha} as adjuvant therapy for melanoma: An individual patient data meta-analysis of randomised trials . ASCO Meeting Abstracts2007,25 (18_suppl):8526.

111. Burmeister BH, Henderson MA, Ainslie J, Fisher R, Di Iulio J, Smithers BM, Hong A,Shannon K, Scolyer RA, Carruthers S et al :Adjuvant radiotherapy versus observation alone for patients at risk of lymph-node field relapse after therapeutic lymphadenectomy for melanoma: a randomised trial. The Lancet Oncology2012, 13 (6):589-597.

112. Henderson MA, Burmeister BH, Ainslie J, Fisher R, Di Iulio J, Smithers BM, Hong A,Shannon K, Scolyer RA, Carruthers S et al :Adjuvant lymph-node field radiotherapyversus observation only in patients with melanoma at high risk of further lymph-node field relapse after lymphadenectomy (ANZMTG 01.02/TROG 02.01): 6-yearfollow-up of a phase 3, randomised controlled trial . The Lancet Oncology2015, 16 (9):1049-1060.

113. Mocellin S, lens MB, Pasquali S, Pilati P, Chiarion Sileni V:Interferon alpha for theadjuvant treatment of cutaneous melanoma . Cochrane Database Syst Rev2013(6):CD008955.

114. Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, Dummer R, Wolchok JD, Schmidt H,Hamid O, Robert C, Ascierto PA, Richards JM et al :Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy . The New England journal of medicine2016,375 (19):1845-1855.

115. Pehamberger H, Soyer HP, Steiner A, Kofler R, Binder M, Mischer P, Pachinger W,Aubock J, Fritsch P, Kerl H et al :Adjuvant interferon alfa-2a treatment in resected primary stage II cutaneous melanoma. Austrian Malignant Melanoma Cooperative Group . Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of ClinicalOncology1998,16 (4):1425-1429.

116. Barth A, Morton Dl:The role of adjuvant therapy in melanoma management .Cancer1995,75 (2 Suppl):726-734.

117. Chiarion-Sileni V, Del Bianco P, Romanini A, Guida M, Paccagnella A, Dalla Palma M, Naglieri E, Ridolfi R, Silvestri B, Michiara M et al :Tolerability of intensified intravenous interferon alfa-2b versus the ECOG 1684 schedule as adjuvant therapy for stage III melanoma: a randomized phase III Italian Melanoma Inter-group trial (IMI - Mel.A.) [ISRCTN75125874] . BMC cancer2006,6 :44.

118. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, Testori A, Kruit WH, Marsden J, Punt CJ, SalesF, Gore M, Mackie R et al :Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2bversus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC18991, a randomised phase III trial . Lancet2008,372 (9633):117-126.

119. Gogas H, Bafaloukos D, Ioannovich J, Skarlos D, Polyzos A, Fountzilas G, KalofonosHP, Aravantinos G, Tsoutsos D, Panagiotou P et al :Tolerability of adjuvant high-dose interferon alfa-2b: 1 month versus 1 year--a Hellenic Cooperative Oncology Group study . Anticancer Res2004,24 (3b):1947-1952.

120. Hauschild A, Gogas H, Tarhini A, Middleton MR, Testori A, Dreno B, Kirkwood JM:Practical guidelines for the management of interferon-alpha-2b side effects in patients receiving adjuvant treatment for melanoma: expert opinion . Cancer2008,112 (5):982-994.

121. Trotti A, Colevas AD, Setser A, Rusch V, Jaques D, Budach V, Langer C, Murphy B,Cumberlin R, Coleman CN et al :CTCAE v3.0: development of a comprehensivegrading system for the adverse effects of cancer treatment . Semin Radiat Oncol 2003, 13 (3):176-181.

122. Grob JJ, Dreno B, de la Salmoniere P, Delaunay M, Cupissol D, Guillot B, Souteyrand P,Sassolas B, Cesarini JP, Lionnet S et al :Randomised trial of interferon alpha-2a asadjuvant therapy in resected primary melanoma thicker than 1.5 mm withoutclinically detectable node metastases. French Cooperative Group on Melanoma .Lancet1998,351 (9120):1905-1910.

123. Hancock BW, Wheatley K, Harris S, Ives N, Harrison G, Horsman JM, Middleton MR,Thatcher N, Lorigan PC, Marsden JR et al :Adjuvant interferon in high-riskmelanoma: the AIM HIGH Study--United Kingdom Coordinating Committee onCancer Research randomized study of adjuvant low-dose extended-durationinterferon Alfa-2a in high-risk resected malignant melanoma . Journal of clinicaloncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology2004,22 (1):53-61.

124. Eggermont AM, Suciu S, MacKie R, Ruka W, Testori A, Kruit W, Punt CJ, Delauney M,Sales F, Groenewegen G et al :Post-surgery adjuvant therapy with intermediate dosesof interferon alfa 2b versus observation in patients with stage IIb/III melanoma(EORTC 18952): randomised controlled trial . Lancet2005,366 (9492):1189-1196.

125. Eigentler TK, Gutzmer R, Hauschild A, Heinzerling L, Schadendorf D, Nashan D, HolzleE, Kiecker F, Becker J, Sunderkotter C et al :Adjuvant treatment with pegylatedinterferon alpha-2a versus low-dose interferon alpha-2a in patients with high-riskmelanoma: a randomized phase III DeCOG trial . Annals of oncology : official journalof the European Society for Medical Oncology / ESMO2016,27 (8):1625-1632.

126. Hauschild A, Weichenthal M, Rass K, Linse R, Ulrich J, Stadler R, Volkenandt M,Grabbe S, Proske U, Schadendorf D et al :Prospective randomized multicenteradjuvant dermatologic cooperative oncology group trial of low-dose interferon alfa-2b with or without a modified high-dose interferon alfa-2b induction phase inpatients with lymph node-negative melanoma . Journal of clinical oncology : officialjournal of the American Society of Clinical Oncology2009,27 (21):3496-3502.

127. Mohr P, Hauschild A, Enk A, Trefzer U, Rass K, Grabbe S, Brockmeyer NH, Koller J,Gogas H, Weichenthal M:Intermittent high-dose intravenous interferon alpha 2b(IFNa2b) for adjuvant treatment of stage III malignant melanoma: An interimanalysis of a randomized phase III study (NCT00226408). J Clin Oncol2008, 26 (suppl.).

128. Veronesi U, Adamus J, Aubert C, Bajetta E, Beretta G, Bonadonna G, Bufalino R,Cascinelli N, Cocconi G, Durand J et al :A randomized trial of adjuvantchemotherapy and immunotherapy in cutaneous melanoma . N Engl J Med 1982, 307 (15):913-916.

129. Balch CM, Murray D, Presant C, Bartolucci AA:Ineffectiveness of adjuvantchemotherapy using DTIC and cyclophosphamide in patients with resectablemetastatic melanoma . Surgery1984,95 (4):454-459.

130. Tranum BL, Dixon D, Quagliana J, Neidhart J, Balcerzak SP, Costanzi JH, Fabian CJ,Neilan B, Maloney T, O'Bryan RM et al :Lack of benefit of adjunctive chemotherapy in stage I malignant melanoma: a Southwest Oncology Group Study . Cancer Treat Rep1987,71 (6):643-644.

131. Saba HI, Cruse CW, Wells KE, Klein CJ, Reintgen DS:Adjuvant chemotherapy inmalignant melanoma using dacarbazine, carmustine, cisplatin, and tamoxifen: aUniversity of South Florida and H. Lee Moffitt Melanoma Center Study. Ann PlastSurg1992,28 (1):60-64.

132. Stables GI, Doherty VR, MacKie RM:Nine years' experience of BELD combination chemotherapy (bleomycin, vindesine, CCNU and DTIC) for metastatic melanoma .Br J Dermatol1992,127 (5):505-508.

133. Karakousis C, Blumenson L:Adjuvant chemotherapy with a nitrosourea-based protocol in advanced malignant melanoma . Eur J Cancer1993,29A (13):1831-1835.

134. Pectasides D, Alevizakos N, Bafaloukos D, Tzonou A, Asimakopoulos G, Varthalitis I,Dimitriadis M, Athanassiou A:Adjuvant chemotherapy with dacarbazine, vindesine,and cisplatin in pathological stage II malignant melanoma . Am J Clin Oncol1994, 17 (1):55-59.

135. Garbe C, Radny P, Linse R, Dummer R, Gutzmer R, Ulrich J, Stadler R, Weichenthal M,Eigentler T, Ellwanger U et al :Adjuvant low-dose interferon {alpha}2a with orwithout dacarbazine compared with surgery alone: a prospective-randomized phaseIII DeCOG trial in melanoma patients with regional lymph node metastasis . Annalsof oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO 2008,19 (6):1195-1201.

136. Kleeberg UR, Suciu S, Brocker EB, Ruiter DJ, Chartier C, Lienard D, Marsden J,Schadendorf D, Eggermont AM:Final results of the EORTC 18871/DKG 80-1randomised phase III trial. rIFN-alpha2b versus rIFN-gamma versus ISCADOR Mversus observation after surgery in melanoma patients with either high-riskprimary (thickness 3 mm) or regional lymph node metastasis . Eur J Cancer2004, 40 (3):390-402.

137. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, Carbone PP: Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group . Am JClin Oncol1982,5 (6):649-655.

138. Dumaz N, Andre J, Sadoux A, Laugier F, Podgorniak MP, Mourah S, Lebbe C:DriverKIT mutations in melanoma cluster in four hotspots . Melanoma Res2015,25 (1):88-90.

139. Kim J, Lazar AJ, Davies MA, Homsi J, Papadopoulos NE, Hwu WJ, Bedikian AY,Woodman SE, Patel SP, Hwu P et al :BRAF, NRAS and KIT sequencing analysis ofspindle cell melanoma . J Cutan Pathol2012,39 (9):821-825.

140. Lv J, Kong Y, Cai X, Zhou X:Analysis of KIT and BRAF mutations in Chinese melanoma . Pathology2016,48 Suppl 1 :S140.

141. Lyu J, Wu Y, Li C, Wang R, Song H, Ren G, Guo W:Mutation scanning of BRAF, NRAS, KIT, and GNAQ/GNA11 in oral mucosal melanoma: a study of 57 cases . JOral Pathol Med2016,45 (4):295-301.

142. McDonnell K, Betz B, Fullen D, Lao CD:V559A and N822I double KIT mutant melanoma with predictable response to imatinib? Pigment cell & melanoma research 2011,24 (2):390-392.

143. Rapisuwon S, Parks K, Al-Refaie W, Atkins MB:Novel somatic KIT exon 8 mutation with dramatic response to imatinib in a patient with mucosal melanoma: a casereport . Melanoma Res2014,24 (5):509-511.

144. Zebary A, Omholt K, Vassilaki I, Hoiom V, Linden D, Viberg L, Kanter-Lewensohn L,Johansson CH, Hansson J:KIT, NRAS, BRAF and PTEN mutations in a sample ofSwedish patients with acral lentiginous melanoma . J Dermatol Sci2013,72 (3):284-289.

145. Larkin J, Ascierto PA, Dreno B, Atkinson V, Liszkay G, Maio M, Mandala M, DemidovL, Stroyakovskiy D, Thomas L et al :Combined vemurafenib and cobimetinib inBRAF-mutated melanoma . The New England journal of medicine2014, 371 (20):1867-1876.

146. Ribas A, Gonzalez R, Pavlick A, Hamid O, Gajewski TF, Daud A, Flaherty L, Logan T,Chmielowski B, Lewis K et al :Combination of vemurafenib and cobimetinib inpatients with advanced BRAF(V600)-mutated melanoma: a phase 1b study . TheLancet Oncology 2014,15 (9):954-965.

147. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, Levchenko E, de Braud F, Larkin J, Garbe C,Jouary T, Hauschild A, Grob JJ et al :Dabrafenib and trametinib versus dabrafeniband placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind,phase 3 randomised controlled trial . Lancet 2015,386 (9992):444-451.

148. Weber JS, D'Angelo SP, Minor D, Hodi FS, Gutzmer R, Neyns B, Hoeller C, KhushalaniNI, Miller WH, Jr., Lao CD et al :Nivolumab versus chemotherapy in patients withadvanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial . The Lancet Oncology2015, 16 (4):375-384.

149. Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L, Hassel JC, Rutkowski P,McNeil C, Kalinka-Warzocha E et al :Nivolumab in previously untreated melanomawithout BRAF mutation . The New England journal of medicine2015, 372 (4):320-330.

150. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Cowey CL, Lao CD, Schadendorf D,Dummer R, Smylie M, Rutkowski P et al :Combined Nivolumab and Ipilimumab orMonotherapy in Untreated Melanoma . The New England journal of medicine2015, 373 (1):23-34.

151. Robert C, Ribas A, Wolchok JD, Hodi FS, Hamid O, Kefford R, Weber JS, Joshua AM,Hwu WJ, Gangadhar TC et al :Anti-programmed-death-receptor-1 treatment withpembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial . Lancet 2014,384 (9948):1109-1117.

152. Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, Daud A, Carlino MS,McNeil C, Lotem M et al :Pembrolizumab versus Ipilimumab in AdvancedMelanoma . The New England journal of medicine2015,372 (26):2521-2532.

153. Ribas A, Puzanov I, Dummer R, Schadendorf D, Hamid O, Robert C, Hodi FS, SchachterJ, Pavlick AC, Lewis KD et al :Pembrolizumab versus investigator-choicechemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): arandomised, controlled, phase 2 trial . The Lancet Oncology2015,16 (8):908-918.

154. Ribas A, Hamid O, Daud A, Hodi FS, Wolchok JD, Kefford R, Joshua AM, Patnaik A,Hwu WJ, Weber JS et al :Association of Pembrolizumab With Tumor Response andSurvival Among Patients With Advanced Melanoma . JAMA2016, 315 (15):1600-1609.

155. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Rutkowski P, Grob J, Cowey CL, Lao CD,Schadendorf D, Ferrucci PF, Smylie M et al :Overall Survival Results From a Phase III Trial of Nivolumab Combined With Ipilimumab in Treatment-naive Patients With Advanced Melanoma (CheckMate 067) . In: AACR Annual Meeting: April 1-5 2017; Walter E. Washington Convention Center, Washington, D.C., USA ; 2017.

156. Tse A, Verkhivker GM:Exploring Molecular Mechanisms of Paradoxical Activationin the BRAF Kinase Dimers: Atomistic Simulations of Conformational Dynamicsand Modeling of Allosteric Communication Networks and Signaling Pathways .PLoS One2016,11 (11):e0166583.

157. Zhang C, Spevak W, Zhang Y, Burton EA, Ma Y, Habets G, Zhang J, Lin J, Ewing T,Matusow B et al :RAF inhibitors that evade paradoxical MAPK pathway activation .Nature2015,526 (7574):583-586.

158. Sanlorenzo M, Choudhry A, Vujic I, Posch C, Chong K, Johnston K, Meier M, Osella-Abate S, Quaglino P, Daud A et al :Comparative profile of cutaneous adverse events:BRAF/MEK inhibitor combination therapy versus BRAF monotherapy inmelanoma . J Am Acad Dermatol2014,71 (6):1102-1109 e1101.

159. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, Dancey J,Arbuck S, Gwyther S, Mooney M et al :New response evaluation criteria in solidtumours: revised RECIST guideline (version 1.1) . Eur J Cancer 2009,45 (2):228-247.

160. Miller AB, Hoogstraten B, Staquet M, Winkler A:Reporting results of cancertreatment . Cancer1981,47 (1):207-214.

161. Sosman JA, Kim KB, Schuchter L, Gonzalez R, Pavlick AC, Weber JS, McArthur GA,Hutson TE, Moschos SJ, Flaherty KT et al :Survival in BRAF V600-mutant advancedmelanoma treated with vemurafenib . The New England journal of medicine 2012, 366 (8):707-714.

162. McArthur GA, Chapman PB, Robert C, Larkin J, Haanen JB, Dummer R, Ribas A, HoggD, Hamid O, Ascierto PA et al :Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E)and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of aphase 3, randomised, open-label study . The Lancet Oncology2014,15 (3):323-332.

163. Long GV, Trefzer U, Davies MA, Kefford RF, Ascierto PA, Chapman PB, Puzanov I,Hauschild A, Robert C, Algazi A et al :Dabrafenib in patients with Val600Glu orVal600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): amulticentre, open-label, phase 2 trial . The Lancet Oncology2012,13 (11):1087-1095.

164. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T, Gutzmer R, Millward M, Rutkowski P,Blank CU, Miller WH, Jr., Kaempgen E et al :Dabrafenib in BRAF-mutatedmetastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlledtrial . Lancet 2012,380 (9839):358-365.

165. Larkin J, Lao CD, Urba WJ, McDermott DF, Horak C, Jiang J, Wolchok JD:Efficacyand Safety of Nivolumab in Patients With BRAF V600 Mutant and BRAF Wild-Type Advanced Melanoma: A Pooled Analysis of 4 Clinical Trials . JAMA Oncol 2015,1 (4):433-440.

166.Modification of the Dosage Regimen for Nivolumab

167. Daud A, Pavlick AC, Ribas A, Gonzalez R, Lewis KD, Hamid O, Gajewski T, Puzanov I,Hsu JJ, Koralek DO et al :Extended follow-up results of a phase 1B study (BRIM7) ofcobimetinib (C) and vemurafenib (V) in BRAF-mutant melanoma . Journal of clinicaloncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology2016,34 (suppl;abstr 9510).

168. Yang H, Higgins B, Kolinsky K, Packman K, Go Z, Iyer R, Kolis S, Zhao S, Lee R,Grippo JF et al :RG7204 (PLX4032), a selective BRAFV600E inhibitor, displayspotent antitumor activity in preclinical melanoma models . Cancer Res 2010, 70 (13):5518-5527.

169. Johnson DB, Menzies AM, Zimmer L, Eroglu Z, Ye F, Zhao S, Rizos H, Sucker A,Scolyer RA, Gutzmer R et al :Acquired BRAF inhibitor resistance: A multicentermeta-analysis of the spectrum and frequencies, clinical behaviour, and phenotypicassociations of resistance mechanisms . Eur J Cancer2015,51 (18):2792-2799.

170. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, Gonzalez R,Robert C, Schadendorf D, Hassel JC et al :Improved survival with ipilimumab inpatients with metastatic melanoma . The New England journal of medicine 2010, 363 (8):711-723.

171. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O'Day S, Weber J, Garbe C, Lebbe C, Baurain JF,Testori A, Grob JJ et al :Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreatedmetastatic melanoma . The New England journal of medicine 2011,364 (26):2517-2526.

172. Самойленко ИВ, Харкевич ГЮ, Демидов ЛВ:ПРИМЕНЕНИЕ БЛОКАТОРА РЕЦЕПТОРОВ CTLA4 В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕТАСТАТИЧЕСКОЙ МЕЛАНОМОЙ . РОССИЙСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ2015,21 (1):4-9.

173. Yi JH, Yi SY, Lee HR, Lee SI, Lim DH, Kim JH, Park KW, Lee J:Dacarbazine-basedchemotherapy as first-line treatment in noncutaneous metastatic melanoma:multicenter, retrospective analysis in Asia . Melanoma Res2011,21 (3):223-227.

174. Serrone L, Zeuli M, Sega FM, Cognetti F:Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma: thirty-year experience overview . J Exp Clin Cancer Res2000, 19 (1):21-34.

175. Hill GJ, 2nd, Krementz ET, Hill HZ:Dimethyl triazeno imidazole carboxamide and combination therapy for melanoma. IV. Late results after complete response tochemotherapy (Central Oncology Group protocols 7130, 7131, and 7131A) . Cancer 1984,53 (6):1299-1305.

176. Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, Fierlbeck G, Tilgen W, Seiter S, Gore M, AamdalS, Cebon J, Coates A et al :Randomized phase III study of temozolomide versusdacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignantmelanoma . Journal of clinical oncology : official journal of the American Society ofClinical Oncology2000,18 (1):158-166.

177. МАНЗЮК Л, БОРОДКИНА А, АРТАМОНОВА Е, НАДЕЖДИНА Т, ТОКАРЕВАЗ, ХАЛЯСТОВ И:Опыт применения лекарственных комбинаций на основе аранозы при лечении диссеминированной меланомы кожи. Вестник РОНЦ имН Н Блохина РАМН2000,11 (2):4.

178. Hauschild A, Agarwala SS, Trefzer U, Hogg D, Robert C, Hersey P, Eggermont A,Grabbe S, Gonzalez R, Gille J et al :Results of a phase III, randomized, placebo-controlled study of sorafenib in combination with carboplatin and paclitaxel assecond-line treatment in patients with unresectable stage III or stage IV melanoma . Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of ClinicalOncology2009,27 (17):2823-2830.

179. Samoylenko I, Kharkevich G, Petenko NN, Orlova K, Sinelnikov I, Utyashev I, VikhrovaA, Markina I, Demidov L:Paclitaxel and carboplatin chemotherapy in patients withmetaststic melanoma refractory to BRAF/MEK inhibitors . Journal of clinicaloncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2016,34 :No15_suppl (May 20 Supplement), 2016: 9552.

180. Ives NJ, Stowe RL, Lorigan P, Wheatley K:Chemotherapy compared with biochemotherapy for the treatment of metastatic melanoma: a meta-analysis of 18trials involving 2,621 patients . Journal of clinical oncology : official journal of theAmerican Society of Clinical Oncology2007,25 (34):5426-5434.

181. Atkins MB, Hsu J, Lee S, Cohen GI, Flaherty LE, Sosman JA, Sondak VK, KirkwoodJM, Eastern Cooperative Oncology G:Phase III trial comparing concurrentbiochemotherapy with cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interleukin-2, andinterferon alfa-2b with cisplatin, vinblastine, and dacarbazine alone in patients withmetastatic malignant melanoma (E3695): a trial coordinated by the EasternCooperative Oncology Group . Journal of clinical oncology : official journal of theAmerican Society of Clinical Oncology2008,26 (35):5748-5754.

182. Larkin J, Minor D, D'Angelo S, Neyns B, Smylie M, Miller WH, Jr., Gutzmer R, LinetteG, Chmielowski B, Lao CD et al :Overall Survival in Patients With AdvancedMelanoma Who Received Nivolumab Versus Investigator's Choice Chemotherapyin CheckMate 037: A Randomized, Controlled, Open-Label Phase III Trial . Journalof clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2017:JCO2016718023.

183. Hodi FS, Corless CL, Giobbie-Hurder A, Fletcher JA, Zhu M, Marino-Enriquez A,Friedlander P, Gonzalez R, Weber JS, Gajewski TF et al :Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically sun-damaged skin . Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology2013,31 (26):3182-3190.

184. Ugurel S, Hildenbrand R, Zimpfer A, La Rosee P, Paschka P, Sucker A, Keikavoussi P,Becker JC, Rittgen W, Hochhaus A et al :Lack of clinical efficacy of imatinib inmetastatic melanoma . Br J Cancer2005,92 (8):1398-1405.

185. Wyman K, Atkins MB, Prieto V, Eton O, McDermott DF, Hubbard F, Byrnes C, SandersK, Sosman JA:Multicenter Phase II trial of high-dose imatinib mesylate inmetastatic melanoma: significant toxicity with no clinical efficacy . Cancer2006, 106 (9):2005-2011.

186. Guo J, Si L, Kong Y, Flaherty KT, Xu X, Zhu Y, Corless CL, Li L, Li H, Sheng X et al : Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification . Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology2011,29 (21):2904-2909.

187. Kim KB, Eton O, Davis DW, Frazier ML, McConkey DJ, Diwan AH, Papadopoulos NE,Bedikian AY, Camacho LH, Ross MI et al :Phase II trial of imatinib mesylate inpatients with metastatic melanoma . Br J Cancer2008, 99 (5):734-740.

188. D'Angelo SP, Larkin J, Sosman JA, Lebbe C, Brady B, Neyns B, Schmidt H, Hassel JC,Hodi FS, Lorigan P et al :Efficacy and Safety of Nivolumab Alone or in CombinationWith Ipilimumab in Patients With Mucosal Melanoma: A Pooled Analysis . Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology2017,35 (2):226-235.

189. Shoushtari AN, Munhoz RR, Kuk D, Ott PA, Johnson DB, Tsai KK, Rapisuwon S,Eroglu Z, Sullivan RJ, Luke JJ et al :The efficacy of anti-PD-1 agents in acral andmucosal melanoma . Cancer2016,122 (21):3354-3362.

190. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, Robert C, Grossmann K, McDermott D, Linette GP,Meyer N, Giguere JK, Agarwala SS et al :Nivolumab and ipilimumab versusipilimumab in untreated melanoma . The New England journal of medicine2015, 372 (21):2006-2017.

191. Hamid O, Robert C, Daud A, Hodi FS, Hwu WJ, Kefford R, Wolchok JD, Hersey P,Joseph RW, Weber JS et al :Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma . The New England journal of medicine2013, 369 (2):134-144.

192. Weber JS, Gibney G, Sullivan RJ, Sosman JA, Slingluff CL, Jr., Lawrence DP, LoganTF, Schuchter LM, Nair S, Fecher L et al :Sequential administration of nivolumab andipilimumab with a planned switch in patients with advanced melanoma (CheckMate064): an open-label, randomised, phase 2 trial . The Lancet Oncology2016,17 (7):943-955.

193. Wolchok JD, Hoos A, O'Day S, Weber JS, Hamid O, Lebbe C, Maio M, Binder M,Bohnsack O, Nichol G et al :Guidelines for the evaluation of immune therapy activityin solid tumors: immune-related response criteria . Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research2009,15 (23):7412-7420.

194. Nishino M, Giobbie-Hurder A, Gargano M, Suda M, Ramaiya NH, Hodi FS:Developing a common language for tumor response to immunotherapy: immune-related response criteria using unidimensional measurements . Clinical cancer research : anofficial journal of the American Association for Cancer Research2013,19 (14):3936-3943.

195. Robert C, Ribas A, Hamid O, Daud A, Wolchok JD, al. e:Three-year overall survivalfor patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001. Oral prresentation on ASCO 2016 Annual Meeting . Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology2016,34 (suppl; abstr 9503).

196. Creech O, Jr., Ryan RF, Krementz ET:Treatment of melanoma by isolation-perfusion technique . J Am Med Assoc1959,169 (4):339-343.

197. Thompson JF, Lai DT, Ingvar C, Kam PC:Maximizing efficacy and minimizing toxicity in isolated limb perfusion for melanoma . Melanoma Res1994,4 Suppl 1 :4550.

198. Moreno-Ramirez D, de la Cruz-Merino L, Ferrandiz L, Villegas-Portero R, Nieto-GarciaA:Isolated limb perfusion for malignant melanoma: systematic review oneffectiveness and safety . Oncologist2010,15 (4):416-427.

199. Cornett WR, McCall LM, Petersen RP, Ross MI, Briele HA, Noyes RD, Sussman JJ,Kraybill WG, Kane JM, 3rd, Alexander HR et al :Randomized multicenter trial ofhyperthermic isolated limb perfusion with melphalan alone compared withmelphalan plus tumor necrosis factor: American College of Surgeons OncologyGroup Trial Z0020 . Journal of clinical oncology : official journal of the AmericanSociety of Clinical Oncology2006,24 (25):4196-4201.

200. Hyde MA, Hadley ML, Tristani-Firouzi P, Goldgar D, Bowen GM:A randomized trialof the off-label use of imiquimod, 5%, cream with vs without tazarotene, 0.1%, gelfor the treatment of lentigo maligna, followed by conservative staged excisions . ArchDermatol2012,148 (5):592-596.

201. Cotter MA, McKenna JK, Bowen GM:Treatment of lentigo maligna with imiquimod before staged excision . Dermatol Surg2008,34 (2):147-151.

202. Naylor MF, Crowson N, Kuwahara R, Teague K, Garcia C, Mackinnis C, Haque R,Odom C, Jankey C, Cornelison RL:Treatment of lentigo maligna with topicalimiquimod . Br J Dermatol 2003,149 Suppl 66 :66-70.

203. Liew DN, Kano H, Kondziolka D, Mathieu D, Niranjan A, Flickinger JC, Kirkwood JM,Tarhini A, Moschos S, Lunsford LD:Outcome predictors of Gamma Knife surgeryfor melanoma brain metastases. Clinical article . J Neurosurg2011,114 (3):769-779.

204. Atkins MB, Sosman JA, Agarwala S, Logan T, Clark JI, Ernstoff MS, Lawson D,Dutcher JP, Weiss G, Curti B et al :Temozolomide, thalidomide, and whole brainradiation therapy for patients with brain metastasis from metastatic melanoma: aphase II Cytokine Working Group study . Cancer 2008,113 (8):2139-2145.

дополнительно по этой теме на сайте
Клинические и дерматоскопические признаки меланомы 7 пунктов
Прием на сегодня
запись на прием
Новости сайта
Имеются противопоказания.
Проконсультируйтесь с врачом

AgapovMD.ru © 2012 - 2018 All rights reserved
Официальный сайт врача дерматолога-венеролога Агапова Сергея Анатольевича
Прием:344023 г.Ростов-на-Дону,пр-т Ленина,251
тел.+7(903)406-40-89,+7(928)121-89-41 email:agapovmd@gmail.com
Яндекс.Метрика