Меланома - Клинические рекомендации

Не существует единого этиологического фактора для развития меланомы. Самым значимым фактором риска спорадических (ненаследственных) форм меланомы кожиследует считать воздействие на кожу ультрафиолетового излучения типа В (длина волны 290 - 320 нм) и типа А (длина волны 320-400 нм). При этом чувствительность кожи культрафиолетовому воздействию различается у людей и может быть классифицирована на 6 типов,где 1 и 2 отличаются наибольшей чувствительностью (и,соответственно,вероятностью возникновения солнечного ожога),а 5 и 6 - наименьшей . Другими факторами риска также считают наличие более 10 диспластических невусов,наличие более 100 обычных приобретенных невусов,рыжие волосы (как правило сопряжено с 1фототипом кожи),интенсивное периодически повторяющееся воздействие солнечного ультрафиолета (солнечные ожоги) в детстве . Также следует отметить такие факторы риска как наличие гигантского или купного врожденного невуса (площадь более 5% от площади тела), семейный анамнез меланомы кожи,личный анамнез меланомы кожи,синдром диспластических невусов,использование PUVA-терапии (по поводу псориаза),пигментная ксеродерма,врожденный или приобретенный иммунодефицит (например,после трансплантации органов или других заболеваниях,связанных с необходимостью принимать иммунносупрессанты) . Факторы риска меланомы других локализаций (например,меланомы слизистых оболочек,меланомы акральных локализаций,увеальной меланомы) изучены недостаточно

В 2014 году в Российской Федерации меланомой кожи заболело 9493 человека. Грубый показатель заболеваемости (оба пола) составил 6,5 на 100000 населения,стандартизованный - 4,2 на 100 000 населения (4,4 и 3,6 у женщин и мужчин соответственно). В структуре заболеваемости меланома кожи в 2014 составила 1,4% у мужчин и 1,9% у женщин. Прирост заболеваемости составил 8,3% у мужчин (4-5 место повеличине прироста) и 10% у женщин (8 место по величине прироста). Средний возраст заболевших оказался равным 61,2 лет. Грубый показатель смертности (оба пола) 2,5 на 100000 населения,стандартизованный 1,5 на 100000 населения (1,3 женщин и 1,8 умужчин). Средний возраст умерших 63,5 года. Летальность на первом году составила11,9% (в сравнении с 13,1% в 2011). Доля больных с I и II стадией на момент диагнозадостигла 74,3% в 2014 г. Под наблюдением на конец 2014 года состояло 79945 больных(54,8 на 100 000 населения),из низ 5 лет и более наблюдались 45686 больных (57,2%).Индекс накопления контингентов составил 9,1 (в сравнении с 8,4 в 2011),а летальность 4,3% (в сравнении с 4,6% в 2011) .

Злокачественная меланома кожи(С43,C51,C60.9,C63.2 ) :

C43.0 Злокачественная меланома губы
C43.1 Злокачественная меланома века,включая спайку век
C43.2 Злокачественная меланома уха и наружного слухового прохода
C43.3 Злокачественная меланома других и неуточненных частей лица
C43.4 Злокачественная меланома волосистой части головы и шеи
C43.5 Злокачественная меланома туловища (включая кожу перианальной области,кожу ануса и пограничную зону,кожу грудной железы
C43.6 Злокачественная меланома верхней конечности,включая область плечевого сустава
C43.7 Злокачественная меланома нижней конечности,включая область тазобедренного сустава
C43.8 Злокачественная меланома кожи,выходящая за пределы одной и более выше указанных локализаций
C43.9 Злокачественная меланома кожи неуточненная
Злокачественные новообразования полового члена неуточненной локализации (C60.9)
Злокачественные новообразования мошонки (C63.2)
Злокачественное новообразование вульвы (C51)

Метастазы меланомы без выявленного первичного очага:

Вторичное и неуточненное злокачественное новообразование лимфатических узлов (C77.0 - C77.9) (для случаев впервые выявленных метастазов меланомы в лимфатические узлы без выявленного первичного очага)
Вторичное злокачественное новообразование органов дыхания и пищеварения (C78)
Вторичное злокачественное новообразование других локализаций (C79)
Вторичное злокачественное новообразование кожи (C79.2)
Вторичное злокачественное новообразование головного мозга и мозговых оболочек (C79.3)

Первичная меланома других локализаций:

Злокачественное новообразование глаза и его придаточного аппарата (C69)
Злокачественные новообразования органов пищеварения (C15-C26)
Злокачественные новообразования женских половых органов (C51-C58)

Морфологические типы

поверхностно-распространяющаяся меланома кожи
меланома кожи по типу злокачественного лентиго
узловая меланома кожи
подногтевая меланома кожи
акрально-лентигинозная меланома кожи

Морфологические типы не оказывают самостоятельного влияния на прогноз течения болезни (только через связь с толщиной опухоли по Бреслоу и изъязвление опухоли),но осведомленность о различных клинических вариантах развития меланомы кожи может быть полезна на этапе осмотра для дифференциальной диагностики с доброкачественными новообразованиями кожи.

Меланома поверхностно распространяющаяся

Самая частая злокачественная опухоль меланоцитарного происхождения у белого населения,характеризующаяся в начальной стадии развития распространяющимся вдоль поверхности кожи ростом.На долю поверхностно распространяющейся меланомы приходится 70% случаев меланом среди белого населения и 60% среди всех типов меланом.Заболевание встречается в возрасте 30-50 лет,чаще у женщин.

На внешне неизмененной коже появляется пятно (или уплощенная папула) диаметром 2—3 мм,которое постепенно увеличивается. Очаг поражения приобретает овальные или неправильные очертания,часто с одним или несколькими углублениями («заливами»). Постепенно развивается уплотнение,формируется ассиметричная бляшка с четкими границами,равномерно приподнятая над уровнем кожи.Средний диаметр — 8—12 мм,ранние образования — от 5 до 8 мм,более позние — от 10 до 25 мм.

Поверхность очага поражения по мере роста опухоли становится неровной,бугристой,покрывается корками,легко травмируется,кровоточит,могут возникать узлы.Окраска представлена сочетанием коричневого,тёмно-коричневого,синего,черного и красного цветов,а на участках регрессии — серого и синевато-серого.

Локализация любая.Опухоль возникает чаще всего в верхней части спины у обоих полов,у женщин чаще наблюдая в области голеней,у мужчин — на передней поверхности бедер и туловища.Развитие опухоли занимает 1—2 года.

Лентиго-меланома

Злокачественная опухоль меланоцитарного происхождения,формирующаяся на месте злокачественного лентиго.Встречается в половине случаев в возрасте старше 65 лет. Самая высокая заболеваемость среди представителей европеоидной расы со светочувствительностью кожи I,II и III типов.Составляет 5-10 % случаев от всех меланом кожи.

Злокачественное лентиго,являющееся предшественником лентиго меланомы,представляет собой одиночное пятно,плоское на всем протяжении,с неравномерной окраской в различные оттенки коричневого и черного цвета.Появление на поверхности пятна папулы или узла означает инвазию опухолевых клеток в дерму и переход заболевания в следующую стадию - лентиго меланому.Этот процесс занимает несколько лет,иногда до 10-20.

Очаг поражения имеет неправильную форму,напоминающую географическую карту с «заливами» и «полуостровками»,неровные границы с размерами от 3 до 20 см и более.На фоне плоского пятна наблюдаются папулы или узлы темно-коричневого,черного,иногда с розовым оттенком,бело-серые очаги регрессии опухоли и синие участки (скопления меланоцитов в дерме) .

Новообразование чаще всего локализуется на открытых участках кожи : лицо,шея,предплечья,тыльная поверхность кистей,голени.

Меланома узловая

Злокачественная опухоль меланоцитарного происхождения,характеризующееся узлом.Составляет от 14 до 20% всех случаев меланомы.Опухоль встречается в основном у представителей европеоидной расы среднего возраста.Развитие опухоли на чистой коже или из пигментного невуса занимает от 6 до 18 мес.

Развитие узловой меланомы начинается сразу с фазы вертикального роста. Опухоль равномерно приподнята над уровнем кожи и представляет собой толстую бляшку,а при экзофитном росте — выступающий круглый узел,напоминающий "ягоду черники" или полип. Окраска обычно равномерная,тёмно-синяя или иссиня-чёрная,полиповидные образования иногда розовые (беспигментными) с коричневым налетом.

Очаг поражения на ранних стадиях имеет размеры 1-3 см,в дальнейшем он может увеличиваться.Форма меланомы правильная,овальная или круглая,с четкими границами. С течением времени поверхность опухоли может изъязвляться и покрываться кровянистыми корками. Нередко вокруг меланомы возникают черные узелки (метастатические очаги).

Локализуется в основном на участках тела сравнительно редко подвергающихся действию солнечных лучей. У женщин часто обнаруживаются на голенях

Ладонно-подошвенная меланома

Акральная лентигинозная меланома,проявляющаяся в области ладоней,подошв,пальцев рук и ног.Характеризуется медленно растущим пятном неправильной формы с четкими или размытыми границами,с неравномерной окраской в коричневые,черные и синие цвета,размером до 8-12 см.Могут отмечаться зоны регресса (бледно-серые участки).

Меланома подногтевая

Акральная лентигинозная меланома в области ногтевого ложа,развивающаяся из матрицы ногтя.Встречается в возрасте от 20 до 80 лет (средний возраст 55 лет).Доля среди меланом кожи составляет от 2,5 до 3,5% случаев.Факторы риска - травма,синдром диспластических невусов.

Пальцы рук поражаются в 2 раза чаще,чем ног,при этом в 80 % случаев страдает I палец,вероятно это связано с его повышенной травматизацией и воздействием ультрафиолетового облучения. На стопах подногтевая меланома также преимущественно локализуется на I пальце,реже на II и III пальцах.

Характеризуется подногтевым пятном или продольными полосами коричневого или темно-синего цвета,связанными с пигментацией прилегающей кутикулы,постепенно ногтевая пластинка в зоне пигментации разрушается и отторгается. На ее месте отмечается быстрый рост грануляций,иногда грибовидной формы,синевато-черного цвета с инфильтрацией подлежащих и окружающих тканей. Патогномоничным признаком,связанным с поздней стадией меланомы является симптом Гатчинсона (пигментация в области заднего эпонихия).

Течение меланомы на пальцах ног более доброкачественное,чем на пальцах рук.

Меланома слизистой полости рта

Частота поражения полости рта составляет 2,5% среди всех меланом. В 4 раза чаще обнаруживается у мужчин,чем у женщин. На стадии радиального роста новообразование имеет вид темно-коричневого или черного пятна неправильной формы,в стадии вертикального роста появляется плотный узел.Факторы риска этой опухоли не установлены.Чаще всего поражается твердое небо ,слизистая щек,реже губ и десен.

Меланома глаз

Меланома глаза является вторым наиболее распространенным типом после меланомы кожи и наиболее распространенной первичной внутриглазной злокачественной опухолью у взрослых.Различают частую форму - увеальную меланому с поражением радужной оболочки,цилиарного тела или сосудистой оболочки,и более редкую,- конъюнктивальную меланому.Клинически в области ириса или конъюнктивы наблюдается пятно неправильной формы темно-коричневого или черного цвета. Часто метастазирует,пятилетняя выживаемость составляет около 15%.

Меланома полового члена

Очень редкая форма меланомы,наблюдающаяся с частотой 0,9% среди всех меланом. Первичный очаг локализуется обычно на крайней плоти или в дистальной части головки полового члена в виде пятен и бляшек неправильной формы,темно-коричневого или черного цвета.Быстро метастазирует в паховые и подвздошные лимфатические узлы.

Меланома вульвы

Меланома вульвы составляет от 3 до 6% среди всех меланом .Чаще возникает у женщин,старше 60 лет,но может встречаться у молодых женщин и девочек.
Предрасполагающие факторы дистрофии,дегенерации тканей, дискератоз,склероатрофический лихен,меланоцитарные невусы,подвергающиеся травматизации. Клинически представляет плоские пятна неправильной формы,папулы,узлы темно-коричневого или черного цвета. Частая локализация - малые половые губы и клитор,реже большие половые губы и преддверие влагалища.

Аноректальная меланома

Частота составляет 1,0 - 1,5% среди всех меланом и 0,25—1,8% среди всех злокачественных новообразований этой локализации. 3аболевание встречается в разных возрастных группах,но чаще всего у лиц 40—70 лет.Поражается слизистая прямой кишки,перианальная область и анус.Симптомы неспецифичны,наиболее часто кровь в кале и боли в области ануса.Клинически при меланомах ануса и перианальной области наблюдаются плоские пятна неправильной формы,папулы,узлы темно-коричневого или черного цвета,реже вишнево-багрового.Часто наблюдаются участки депигментации и беспигментные формы.Характеризуется ранним лимфогенным и гематогенным метастазированием в паховые лимфатические узлы,печень,легкие,кости и в отдаленные области кожи тела.

Меланома беспигментная

Злокачественная меланоцитарная опухоль (меланома ахроматическая),в которой отсутствует меланиновый пигмент.Регистрируется с частотой 1,8%. В 65-70% случаев наблюдается у женщин старше 50 лет.Может начинаться в виде розовой папулы,которая быстро увеличивается.Новобразование может иметь ножку. Представляет собой плотный беспигментный,слабопигментированный,красновато-синюшный или синюшно-розовый узел. При распаде образуется язва с твердыми и приподнятыми краями и папилломатозным дном .Локализация любая,но чаще на пальцах,подошве и пятке.

Десмопластическая меланома

Злокачественная меланоцитарная опухоль,которая в клинически напоминает беспигментную меланому,обладающая особыми гистологическими признаками:выраженной пролиферацией фибробластов наряду с незначительной (или вообще отсутствующей) пролиферацией атипичных меланоцитов на границе эпидермиса и дермы и нейротропизмом (сосредоточение роста опухоли вокруг нервных волокон).Десмопластическая меланома может расти из злокачественного лентиго,реже — из акральной лентигинозной или поверхностно распространяющейся меланомы.

Встречается в возрасте 30—90 лет (средний возраст 56 лет),чаще у женщин со светочувствительностью кожи I,II и III типов. Рост медленный.На ранних стадиях — неравномерно окрашенное пятно,напоминающее лентиго,на фоне которого иногда можно видеть мелкие сине-серые узелки. На поздней стадии - твердый,как правило,беспигментный или слабопигментированный узел. В 85% случаев локализуется на голове и шее,чаще всего — на лице,изредка на туловище,кистях и стопах

Из-за отсутствия характерных клинических признаков и четких границ диагноз десмопластической меланомы обычно ставят поздно.После иссечения десмопластической меланомы у половины больных развиваются местные рецидивы,обычно в первые 3 года,а у некоторых — множественные рецидивные опухоли. Метастазы в лимфоузлы возникают реже,чем рецидивы,приблизительно у 20% больных.

Меланома нейротропная

Злокачественная меланоцитарная опухоль с вовлечением в патологический процесс нервных стволов.По клиническим признакам ничем не отличается от десмопластической меланомы,но при значительном распространении присоединяются признаки нейропатии (обычно черепно-мозговых нервов,прежде всего тройничного,лицевого).

Детская меланома

Меланому у детей разделяют на инфантильную (с момента рождения до однолетнего возраста),меланому детства (с первого года до начала половой зрелости) и подростковую (с 13 до 16 лет).

В 50-92% случаев меланома у детей развивается на месте врожденных гигантских меланоцитарных невусов в течение первых 5 лет жизни,риск заболеть меланомой в течении жизни оценивается 6-7%. У детей с мелкими врожденными невусов риск меланомы также повышен в 3-10 раз.

На здоровой коже меланома у детей практически не развивается.Иногда опухоль может развиваться у детей с диспластическими меланоцитарными невусами,семейной историей меланомы,пигментной ксеродермой и после иммуносупрессии.Семейные случаи составляют около 10% и по сравнению с обычными обычными случаями развиваются в более ранние сроки. Важная роль в возникновении меланом отводится интенсивному ультрафиолетовому излучению воздействию УФО .

Детская меланома редкое заболевание и наблюдается в 0,3% случаев среди детей с другими злокачественными опухолями.Наиболее часто меланома наблюдается у детей в возрасте 4-6 и 11-15 лет.Соотношение мальчиков к девочкам — 1:1,5

Меланомы,развивающиеся до 16-летнего возраста, наиболее часто возникают на туловище (50%),реже — на нижних конечностях (20%),голове,шее (15%) и верхних конечностях (15%). Размеры варьируют от 0,5 до 7 см и более при меланомах,растущих из гигантских пигментных невусов. Внешний вид новообразования разнообразен. У 95% больных меланома имеет широкое основание,цвет колеблется от черного до нормального цвета кожи.

Врожденная меланома

Очень редкая форма меланомы,встречающаяся у младенцев,рожденных матерями с метастатической меланомой.Путь передачи - трансплацентарный (плацентарные метастазы).Характеризуется помимо поражения кожи,метастазами в печень и головной мозг.

Меланома шпицподобная

Злокачественная меланоцитарная опухоль,которая по своим клиническим и патоморфологическим признакам имеет схожесть с невусами Шпиц,но обладающая агрессивным потенциалом для распространения опухолевого процесса за пределы регионарных лимфатических узлов.Встречается в возрасте после 30—40 лет .

Меланома невоидная

Редкий вариант меланомы,встречающийся чаще у мужчин в шестом десятилетии жизни.Клинически характеризуется куполообразной папулой с папилломатозной поверхностью,размером более 1 см,напоминающей внутридермальный невус,себорейный кератоз и акрохордрн.Частая локализация - туловище и конечности.

Полипоидная меланома

Редкий подтип меланомы кожи,но частая форма меланомы желудочно-кишечного тракта.Считается вариантом узловатой меланомы.Характеризуется медленным радиальным ростом и быстрым вертикальным,с образованием перепендикулярной формы узла на ножке от розово до темно-коричневого цвета,расположенного на фоне неоднородной окраски пятна неправильной формы.Поверхность новообразования часто покрыта корками и кровоточит.

Меланома метастатическая

Метастазы и рецидивы меланомы могут появиться как в отдаленных участках кожи,так и в трансплантате,использованном для закрытия дефекта после удаления первичной опухоли.Первичная меланома может локализоваться в глазу,шейке матки и слизистой рта. Нередко находят метастазы меланомы из невыявленного первичного очага. Метастазы представлены узлами,одиночными или множественными. Обычно они темного цвета,но встречаются и беспигментные формы.

Для процедуры стадирования меланомы гистологическое подтверждение обязательно. Оценку состояния лимфатических узлов для установления стадии выполняют при помощи клинического осмотра и инструментальных исследований.

Уровни Кларка (Clark)

I уровень — клетки меланомы находятся в пределах эпидермиса и характер инвазии соответствует меланоме in situ;
II уровень — опухоль разрушает базальную мембрану и инвазирует верхние отделы сосочкового слоя дермы;
III уровень — клетки меланомы заполняют весь сосочковый слой дермы,но не проникают в сетчатый;
IVуровень — инвазия сетчатого слоя дермы;
V уровень — инвазия подлежащей жировой клетчатки

Толщина меланомы по Бреслоу (Breslow)

Расстояние от верхнего края опухоли до максимально глубокого её слоя.

Опухоль,имеющая толщину дермального компонента менее 0,75 мм;
0,75 мм – 1,5 мм;
1,51 мм – 3,0 мм;
3,0 мм – 4,0 мм;
Более 4,0 мм

Критерий Т

Отражает распространенность первичной опухоли. Классификация по критерию Т возможна только после удаления первичной опухоли и ее гистологического исследования:

рТ_Х - недостаточно данных для оценки первичной опухоли (включая случаи спонтанной регрессии опухоли,а также ошибки при хирургическом удалении опухоли).
рТ 0- отсутствие первичной опухоли
pT i _s - меланома in situ (уровень инвазии по Кларку I) (атипическая меланоцитарная гиперплазия,тяжелая меланоцитарная дисплазия,неинвазивная злокачественная опухоль).
рТ1- опухоль толщиной по Бреслоу < 1 мм
рТ_1а - уровень инвазии по Кларку II или III без изъязвления опухоли
рТ _1b- уровень инвазии по Кларку IV или V или наличие изъязвления опухоли
рТ₂ - опухоль толщиной по Бреслоу1 мм и < 2 мм рТ_2а - без изъязвления опухоли рТ_2b- наличие изъязвления опухоли
рТ 3- опухоль толщиной по Бреслоу2 мм и < 4 мм рТ_3а- без изъязвления опухолирТ_3b- наличие изъязвления опухоли
рТ 4- опухоль толщиной по Бреслоу4 мм рТ_4а- без изъязвления опухоли рТ_4b- наличие изъязвления опухоли

Критерий N

Указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах.Регионарными лимфатическими узлами следует считать для опухолей,расположенных преимущественно на одной стороне тела (левой или правой):

Голова,шея: ипсилатеральные околоушные,подчелюстные,шейные и надключичные лимфатические узлы
Грудная стенка: ипсилатеральные подмышечные лимфатические узлы
Верхняя конечность: ипсилатеральные локтевые и подмышечные лимфатические узлы
Живот,поясница и ягодицы: ипсилатеральные паховые лимфатические узлы
Нижняя конечность: ипсилатеральные подколенные и паховые лимфатические узлы
Край ануса и кожа перианальной области: ипсилатеральная паховые лимфатические узлы
В случае расположения опухоли в пограничных зонах лимфоузлы с обеих сторон могут считаться регионарными.

Анатомические ориентиры пограничных зон для определения регионарных лимфатических бассейнов

Области	Линия границы (шириной 4 см)
Левая и правая половины	Срединная линия тела
Голова и шея / грудная стенка	Ключица - акромион - верхний край плеча
Грудная стенка / верхняя конечность	Плечо - подмышечная впадина - плечо
Грудная стенка / живот,поясница или ягодицы	Спереди: середина расстояния между пупком и реберной дугой; Сзади: нижняя граница грудного позвонка (поперечный отросток)
Живот,поясница или ягодицы, нижняя конечность	Паховая складка - большой вертел -я годичная борозда
При обнаружении метастазов в лимфатических узлах за пределами указанных регионарных зон метастазирования следует классифицировать их как отдаленные метастазы.
N_x - недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов. N 0- поражения регионарных лимфатических узлов нет

N 1 - метастаз в 1 регионарном лимфатическом узле.
N 1a- микрометастазы в 1 регионарном лимфатическом узле (клинически,включая инструментальные методы диагностики и визуализации,не определяемые).
N 1b- макрометастазы в 1 регионарном лимфатическом узле (определяемые клинически,включая инструментальные методы диагностики ивизуализации).
N 2- метастазы в 2-3 регионарных лимфатических узлах или только сателлитные или транзитные метастазы
N 2a- микрометастазы в 2-3 регионарных лимфатических узлах (клинически,включая инструментальные методы диагностики и визуализации,неопределяемые).
N 2b- макрометастазы в 2-3 регионарных лимфатических узлах (определяемые клинически,включая инструментальные методы диагностики и визуализации).
N 3- метастазы более чем в 3 регионарных лимфатических узлах,или конгломераты лимфатических узлов,или сателлитные/транзитные метастазы при наличии метастазов врегионарных лимфатических узлах.

Сателлитами называют опухолевые отсевы или узелки (макро- или микроскопические) в пределах 2 см от первичной опухоли. Транзитными метастазами называют метастазы в кожу или подкожную клетчатку на расстоянии более 2 см от первичной опухоли но не распространяющиеся за пределы регионарных лимфатическихузлов.

Критерий М

Характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов

М 0- отдаленных метастазов нет.
М 1- наличие отдаленных метастазов.
М_1а- метастазы в кожу,подкожную клетчатку или лимфатические узлы (за исключением регионарных) при нормальном уровне ЛДГ крови;
М_1bметастазы в легкие при нормальном уровне ЛДГ крови;
М 1с - метастазы в любые другие органы,или любая локализация метастазов при уровне ЛДГ выше верхней границы нормального диапазона.

Метастазы меланомы кожи без выявленного первичного очага в периферические лимфоузлы одного региона следует стадировать как III стадию (III Tx)

Стадии меланомы

Стадия	Критерий Т	Критерий N	Критерий M
0	pT i _s	N0	M0
I A	рТ_1а	N0	M0
I B	рТ _1b	N0	M0
I B	рТ_2a	N0	M0
II A	рТ_2b	N0	M0
II A	рТ_3а	N0	M0
II B	pТ_3b	N0	M0
II B	Т_4а	N0	M0
II C	рТ_4b	N0	M0
III A	рТ_1а - рТ_4a	N1a или N2a	M0
III B	рТ_1b - рТ_4b	N1a или N2a	M0
	рТ_1а - рТ_4a	N1b или N2b	M0
	рТ_1а - рТ_4a	N2c	M0
III C	рТ_1b - рТ_4b	N1b или N2b	M0
	рТ_1b - рТ_4b	N2c	M0
	рТ любое	N3	M0
IV	рТ любое	любая N	любая M1

Физикальное обследование

Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза у пациента с целью выявления факторов,которые могут повлиять на выбор тактики лечения,методов диагностики и вторичной профилактики .При первом обращении пациента с жалобами на пигментное новообразование кожи настоятельно рекомендуется расширить зону осмотра и оценить состояние всех кожных покровов (включая волосистую часть головы и стопы). Первично-множественные синхронные опухоли (меланомы и немеланомные опухоли кожи) могут быть обнаружены у 5-10% больных.

Осмотр пациента рекомендуется проводить врачам,имеющим навыки ранней диагностики злокачественных новообразований кожи.Использование эпилюминисцентной микроскопии (дерматоскопии),оптической когерентной томографии может существенно повышать точность неинвазивной диагностики и уменьшать потребность в выполнении биопсии,но может быть рекомендовано к применению только обученными этому методу специалистами . Рекомендуется включить в осмотр также оценку состояния регионарных лимфатических узлов

Правило ABCD

Asymmetry	Асимметрия	Одна половина очага не похожа на другую половину
Border irregularity	Беспорядочные (неровные) очертания	Границы очага зубчатые,иногда имеют вытянутость в окружающую кожу в виде «ложной ножки»
Colour variegation	Цветовые вариации	Различные цвета и различные оттенки цвета
Diameter	Диаметр более 6 мм	Измеряют по самой длинной оси очага

7-точечная система распознавания меланом

1	Change in size	Изменение размеров,объема
2	Change in shape	Изменение формы,очертаний
3	Change in color	Изменение цвета
4	Inflammation	Воспаление
5	Crusting or bleeding	Образование корки или кровоточивость
6	Sensory change	Изменение ощущений,чувствительности
7	Diameter	Диаметр более 7 мм

Правило «ФИГАРО» — шесть признаков меланомы

Форма выпуклая — приподнятая над уровнем кожи,что лучше всего видно при боковом освещении. Меланома in situ и акрально-лентигинозная меланома бывают плоскими
Изменение размеров,ускорение роста — один из самых важных признаков меланомы
Границы неправильные — опухоль имеет «изрезанные» края
Асимметрия — одна половина опухоли не похожа на другую
Размеры крупные — диаметр опухоли обычно превышает диаметр карандаша (6 мм)
Окраска неравномерная — беспорядочно расположенные коричневые,черные,серые,розовые и белые участки

По результатам анализа жалоб,анамнеза и данных физикального обследования наприеме рекомендуется принять решение о целесообразности инвазивной диагностики(биопсии) новообразования .

Дерматоскопия


Атипичная пигментная сеть	Атипичные сосуды

Бело-голубая вуаль	Неравномерная пигментация

Неправильные точки и глобулы	Псевдоподии

Структуры регресса

Лабораторная диагностика

До морфологического подтверждения диагноза лабораторная диагностика не рекомендуется,если только интеркуррентная патология или общее состояние пациента не требует ее для безопасного проведения биопсии. При подтверждении диагноза рекомендуется выполнять: клинический и биохимический анализы крови (включая определение уровня лактатдегилрогеназы),онкомаркер S100b .

Инструментальная диагностика

При наличии соответствующих показаний (симптомов) диагностические мероприятия (включая лучевую диагностику) проводят в полном объеме внезависимости от стадии заболевания. В отсутствие симптомов для выявления скрытых метастазов рекомендовано выполнять диагностические тесты различногообъема в зависимости от стадии заболевания (установленной по данным клинического осмотра и гистологического заключения),отражающей риск выявления регионарныхи отдаленных метастазов.

При подтверждении диагноза меланома кожи по данным биопсии рекомендованные диагностические мероприятия суммированы в таблице ниже.

План обследования в зависимости от результатов биопсии пигментного новообразования кожи и клинического осмотра

Стадия	Инструментальная диагностика	Лабораторная диагностика	Биопсия сторожевого лимфоузла	Молекулярно генетические тесты
0,I,IIA	УЗИ регионарных лимфоузлов Лучевая диагностика не рекомендуется, если нет симптомов	Нет	Да (при толщине опухоли 1,5мм и более)	Нет
IIB,IIC,III	УЗИ регионарных лимфоузлов Лучевая диагностика вполном объеме МРТ головного мозга с в/в контрастом (для стадии III)	ЛДГ,S100 Общий и биохимический анализы крови	Да (для стадии IIB,IIC)	тест на мутацию BRAF может быть предложен
IV	УЗИ регионарных лимфоузлов Лучевая диагностик в полном объеме МРТ головного мозга с в/вконтрастом (для cтадии III)	ЛДГ,S100 Общий и биохимический анализы крови	Нет	тест на мутацию BRAF обязателен (при меланоме кожи), при отсутствии мутации в гене BRAF -тест на мутацию в гене CKIT

До морфологического подтверждения диагноза инструментальная диагностика не рекомендуется,если только интеркуррентная патология или общее состояние пациентане требует ее для безопасного проведения биопсии.План лечения и обследований не следует составлять до получения данных гистологического исследования.

Рекомендуется выполнять оптимальный объем лучевой диагностики: для оценки состояния органов грудной,брюшной полости и малого таза - компьютерную томографию органов грудной,брюшной полости и малого таза. Внутривенное контрастирование следует проводить во всех случаях,если не выявлены противопоказания к введению йодосодержащих контрастирующих препаратов. В этом случае КТ с внутривенным контрастированием допускается заменить на МРТ с внутривенным контрастированием. Для исключения или оценки динамики метастатического поражения легких внутривенное контрастирование не требуется.Альтернативной может быть ПЭТ-КТ с ФДГ в режиме «все тело».Для исключения метастатического поражения головного мозга рекомендуется использовать МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием,заисключением случаев,когда проведение МРТ противопоказано. В таком случае исследование может быть заменено на КТ головного мозга с внутривенным контрастированием . В случае невозможности выполнить МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием (срок ожидания очереди на исследование более 1 мес.) допускается выполнить КТ головного мозга с внутривенным контрастированием.

Выполнение КТ головного мозга без внутривенного контрастирования не рекомендуется.
Рекомендуется выполнить МРТ головного мозга в течение 2 мес. после гистологического подтверждения диагноза «меланома кожи» стадия IIB и выше .
Рекомендуется выполнить остеосцинтиграфию при подозрении на метастатическое поражение костей скелета.
Рекомендуется выполнить биопсию под контролем УЗИ/КТ при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ в случаях,когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения.

Биопсия

Для подтверждения диагноза,а также составления дальнейшего плана обследований и лечения,возможно на первом этапе использование эксцизионной биопсии подозрительного пигментного образования с отступом не более 5 мм (приемлемый отступ от 1-3 мм (0,1 - 0,3см)). Всегда следует отдавать предпочтение биопсии на всю толщину кожи (будь то эллиптическая эксцизия или инцизионная панч-биопсия) в сравнении с плоскостной (бритвенной) резекцией в том числе экзофитных образований .

Рекомендуется ориентировать разрезы кожи в направлении ближайшего лимфатического коллектора параллельно лимфатическим сосудам кожи (а не покожным линиям или естественным складкам),так,чтобы повторное иссечение рубца(если оно потребуется) могло быть выполнено без затруднений.

Эксцизионная биопсия подозрительного плоского пигментного образования кожи может быть безопасно выполнена с использованием местной инфильтрационной анестезии. При этом рекомендуется избегать повреждений удаляемого новообразования до его иссечения

В случае подтверждения диагноза меланомы кожи рубец после биопсии иссекается с большим отступом в сроки до 4-8 недель в зависимости от гистологических характеристик опухоли .

Гистологическое исследование

Рекомендуется проводить гистологическое исследование хирургически удаленного опухолевого препарата,при этом в морфологическом заключении рекомендуется отразить следующие параметры:

Обязательные характеристики:

определение максимальной толщины опухоли в мм по Бреслоу;
определение уровня инвазии по Кларку;
указание о наличии или отсутствии изъязвления первичной опухоли;
определение митотического индекса (количество митозов на 1 мм²) притолщине опухоли до 1 мм включительно;
оценка периферического и глубокого краев резекции на наличиеопухолевых клеток
наличие транзиторных или сателлитных метастазов;

Дополнительные характеристики:

локализация опухоли
наличие или отсутствие спонтанной регрессии
нейротропизм;
десмоплазия;
лимфоидная инфильтрация
гистологичсекий подтип
ангиолимфатическая инвазия

Критерии гистологического диагноза меланомы:

гетерогенная популяция клеток;
наличие участков выраженного полиморфизма;
высокая клеточность опухоли с тесным расположением клеток;
наличие атипичных митозов,а также митозов в глубоких участках опухоли;
выраженная воспалительная реакция .

Гистологических типы меланомы:

Эпителиоподобный тип представлен клетками больших размеров округлой или полигональной формы,всегда с обильной слегка розоватой цитоплазмой,в которой часто имеется большое количество глыбчато- го пигмента. Ядра клеток крупные,неправильной округлой формы,с четкими ядрышками,выраженным полиморфизмом и гиперхромией. Клетки располагаются рыхло,скоплениями и нередко содержат коричневатые гранулы пигмента меланина. Весьма характерны митозы.
Веретеноклеточный тип представлен клетками вытянутой формы с удлиненными ядрами,которые полиморфны по интенсивности окраски и размерам. Цитоплазма светло-розовая,содержит мелкие пылевидные гранулы пигмента меланина. Клетки,формируя рыхлые пучковые структуры,имеют тенденцию к диссоциации,т. е. обычно не происходит плотного прилегания друг к другу.
Невоклеточный (мелкоклеточный) тип характеризуется клетками небольших размеров круглой формы с крупным ядром,занимающим всю клетку,так что цитоплазмы почти не видно или она прослеживается в виде узкого ободка. Пигмента в клетках почти не содержится. Митозы трудно различимы. Клетки представляются не связанными между собой и располагаются как бы тесными группами. Меланомы невоклеточного варианта отличаются сложностью при дифференциальной диагностике с внутридер- мальным невусом.
Смешанно-клеточный тип различные комбинации эпителиоподобного,веретеноклеточного и невоклеточного типов.

Гистологические особенности некоторых форм меланом:

Поверхностно-распространяющаяся меланома.На срезе,проходящем через плоскую часть опухоли,определяются крупные атипичные меланоциты,похожие на клетки Педжета. Они располагаются по всей толще эпидермиса,поодиночке или гнездами (меланоцитарной дисплазии педжетоидного типа). Узел образован очень крупными атипичными меланоцитами с обильной цитоплазмой,в которой нередко видны равномерно распределенные мелкие гранулы меланина. Иногда в узлах встречаются веретенообразные и мелкие атипичные меланоциты. Атипичные меланоциты иммуногистохимически окрашиваются на белок S100 и на антиген меланоцитов НМВ 45.
Лентиго-меланома.Меланоциты в опухоли,как правило,атипичные,разнообразной формы,располагаются в один ряд вдоль базального слоя эпидермиса. Местами атипичные меланоциты проникают в дерму,образуя в ней крупные гнезда. Характерно раннее поражение эпителия поверхностных участков придатков кожи,особенно волосяных фолликулов
Узловатая меланома.Опухоль берет начало на границ эпидермиса и дермы,откуда сразу же начинается инвазия опухолевых клеток в дерму (вертикальный рост). Радиальный рост практически отсутствует,и внутриэпидермальный компонент опухоли представлен лишь небольшой группой клеток. На срезе,проходящем в стороне от узла,атипичных меланоцитов в эпидермисе нет. В опухоли могут присутствовать крупные эпителиоидные клетки,веретенообразные клетки и мелкие атипичные меланоциты либо смесь этих трех видов клеток Атипичные меланоциты иммуногистохимически окрашиваются на белок S100 и на антиген меланоцитов НМВ 45.
Ладонно-подошвенная меланома.Характерна выраженная лимфоцитарная инфильтрация на границе дермы и эпидермиса. Крупные отростчатые меланоциты располагаются вдоль базального слоя эпидермиса и нередко проникают в дерму по ходу протоков мерокриновых потовых желез,образуя большие гнезда. Атипичные меланоциты в дерме обычно имеют веретенообразную форму,поэтому гистологически напоминает десмопластическую меланому.
Подногтевая меланома.Отличается большой толщиной (средняя толщина опухоли после ее удаления составляет 4,8 мм и в 79% случаев уровень инвазии по Кларку - IV).
Беспигментная меланома.Опухоль быстро прорастает подлежащие ткани (жировую клетчатку),отличается значительной толщиной . В клетках опухоли даже при самой тщательной световой микроскопии нельзя обнаружить никаких признаков пигмента меланина. Для верификации диагноза необходимы гистохимические окраски,выявляющие неокрашенные предшественники меланина (ДОФА-реакция,реакция Фонтана-Массона и др.) или иммуногистохимические исследования
Меланома десмопластическая.Пролиферация атипичных меланоцитов на границе эпидермиса и дермы. Меланоциты расположены беспорядочно или образуют гнезда. Картина напоминает злокачественное лентиго. Опухоль образована пучками вытянутых клеток,напоминающих фибробласты,которые разделены прослойками соединительной ткани. Плеоморфизм клеточных элементов обычно мало выражен,митозов мало. Определяются участки с выраженной дифференцировкой в сторону шванновских клеток и неотличимы от шванномы. Опухоль характеризуется значительной глубиной.В коллагеновом матриксе разбросаны веретенообразные клетки,которые иммуногистохмически окрашиваются на белок S100. В этих клетках иногда обнаруживают свободные меланосомы и премеланосомы. В краевой части опухоли встречаются небольшие скопления лимфоцитов.Для десмопластической меланомы характерен нейротропизм: опухолевые клетки,похожие на фибробласты,расположены внутри эндоневрия и вокруг мелких нервов. Толщина опухоли,как правило,превышает 2 мм. Обычно находят сопутствующие изменения, характерные для тяжелого повреждения кожи солнечными лучами.

выраженная пролиферация фибробластов наряду с незначительной (или вообще отсутствующей) пролиферацией атипичных меланоцитов на границе эпидермиса и дермы;
нейротропизм,то есть сосредоточение роста опухоли вокруг нервных волокон;
наличие в коллагеновом матриксе веретенообразных клеток,иммуногистохимически окрашиваемых на белок S100 (окрашивание на антиген меланоцитов НМВ 45 может быть отрицательным).

Нейротропная меланома. По существу является веретеноклеточной или десмопластической меланомой.Помимо распространения по периневральным пространствам и вовлечения нервов в опухолевый процесс,имеет очевидную невральную дифференцировку.Она представлена полями опухоли,где веретенообразные клетки имеют перекрученные ядра и как бы вставлены в фибрознук строму

Иная диагностика

При меланоме кожи и метастазах меланомы без выявленного первичного очага рекомендуется выполнить анализ биоптата опухоли (или ранее удаленных л/у илипервичной опухоли [если материал удовлетворяет требованиям лаборатории для достоверного определения наличия или отсутствия молекулярно-генетических изменений]) на мутацию в гене BRAF (15 экзон),если диагностированы или заподозрены отдаленные метастазы меланомы,это может повлиять на выбор таргетного агента в лечении метастатического процесса .

При отсутствии мутации в гене BRAF рекомендуется выполнить анализ биоптатаопухоли на мутацию в гене CKIT (8,9,11,13,15,18 экзоны),если диагностированы илизаподозрены отдаленные метастазы меланомы,это может повлиять на выбор таргетного агента в лечении метастатического процесса .

При меланоме слизистых оболочек рекомендуется выполнить анализ биоптата опухоли на мутацию в гене в гене CKIT (8,9,11,13,15,18 экзоны),если диагностированы или заподозрены отдаленные метастазы меланомы,это может повлиять на выбор таргетного агента в лечении метастатического процесса . При отсутствии мутации в гене CKIT рекомендуется выполнить анализ биоптата опухоли на мутацию в гене BRAF (15 экзон).

Поверхностно-распространяющаяся меланома

Доброкачественные невусы
Атипичные (диспластические) невусы
Себорейный кератоз
Солнечное лентиго.

Лентиго-меланома

Распространяющийся пигментированный актинический кератоз
Болезнь Боуэна
Солнечное лентиго.
Себорейный кератоз -цвет может быть таким же темным,но опухоль представлена только папулами или бляшками с характерной бородавчатой поверхностью,на которой видны мелкие углубления и роговые кисты; при поскабливании возникает шелушение.
Старческое лентиго,подобно злокачественному лентиго,представляет собой пятно,но не бывает таким неравномерно и интенсивно окрашенным,черный и темно-коричневый цвета нехарактерны.

Узловатая меланома

Приобретенный невоклеточный невус
Невус Шпиц
Себорейный кератоз может иметь темную или черную окраску,что делает такие эпидермальные опухоли похожими на меланому. Кроме того,меланома может возникать на фоне существующей бородавчатой формы врожденного меланоцитарного невуса,поверхность которого испещрена трещинами,что тоже придает внешнее сходство с себорейным кератозом. Узловая меланома отличается тем,что она быстрее растет,а также может кровоточить. У себорейного кератоза существует патогномоничный признак,которым является появление на поверхности образования множественных закупоренных волосяных фолликулов — роговых кист . Наибольшую трудность в дифференциальной диагностике представляет такая форма себорейного кератоза,как меланоакантома. Она напоминает меланому из-за своей сильной пигментации
Венозная гемангиома,как и узловая меланома,может возникать у больных старше 50 лет. Данная доброкачественная сосудистая опухоль чаще располагается на лице,губах или ушных раковинах в виде опухолевидного образования черно-синей окраски . Однако у меланомы преобладает черный оттенок,а у гемангиомы синий. Особенно трудна дифференциальная диагностика между этими двумя опухолями по расположению венозной гемангиомы не на лице .
Пиогенная гранулема,как и узловая меланома,может иметь вид опухолевидного образования красно-коричневого цвета. Однако при меланоме преобладают оттенки коричневого и черного,а при пиогенной гранулеме — красного. Кроме того,последняя легко кровоточит и отличается очень быстрым развитием (может вырасти в течение одной недели)
Саркома Капоши,как и узловая меланома может быть представлена одним узлом красно-коричневого цвета. Однако первое заболевание редко проявляется только одним элементом и при тщательном осмотре кожного покрова oбнаруживаются другие очаги поражения. Kpoме того,при саркоме Капоши преобладает синюшно-красный цвет,а при меланоме — коричневый и черный.
Травмированная кавернозная гемангиома
Капиллярный тромб (тромбоз) поверхностно расположенного сосуда кожи,как и узловая меланома,представлен узлом или узелком однородного черного или темно-синего цвета.Капиллярный тромб имеет гладкую поверхность,четкие границы,мягковатую консистенцию при пальпации,напоминает тромбированную гемангиому. Новообразование изначально быстро увеличивается в течение 1—2 дней,а затем не меняется в размерах. Воспаление кожи вокруг образования,как правило, отсутствует.
Ангиокератома
Пигментированный базально-клеточный рак (более твердая консистенция)
Голубой невус (появляется в детстве)
Ангиофиброму и гистиоцитому легко отличить от меланомы на основании значительной плотности и ограниченности очагов поражения,их очень медленного (годами) развития. Эти ново- онрпзования имеют округлую форму,редко выступают над уровнем кожи,а как бы впаяны в нее. Кроме того,при ангиофиброме в процессе диаскопии изменяется насыщенность цвета опухоли — она бледнеет,чего не наблюдается при меланоме.

Подногтевая меланома

Продольная меланонихия
Меланоцитарный невус
Пиогенная гранулема
Подногтевая гематома - подобно меланоме,она сохраняется в течение года и более,однако по мере роста ногтя темный участок постепенно смещается к свободному краю. Дифференциальный диагноз прост,если прибегнуть к эпилюминесцентной микроскопии (точность метода превышает 95%).Для меланомы характерно распространение пигмента в саму пластинку ногтя,в кутикулу и на дорсальную поверхность пальца.
Онихомикоз (если разрушена ногтевая пластинка или имеется пигментация или кровоизлияние)

Ладонно-подошвенная меланома

Подошвенная бородавка - при осмотре меланомы под лампой Вуда видно,что зона гиперпигментации распространяется далеко за границы новообразования,определяемые при обычном освещении.

Десмопластическая меланома

Злокачественная шваннома (анапластическая неврилеммома)
Голубой невус
Клеточный голубой невус
Дерматофиброма
Нейрофиброма
Рубец
Невус Шпиц

Рекомендуется рассматривать хирургическое вмешательство как основной метод радикального лечения больных меланомой кожи 0-III стадии .По показаниям дополнительно проводится адъювантная терапия

Лечение локальных стадий заболевания (I-II)

Рекомендуется выполнять радикальное иссечение первичной опухоли в пределах здоровых тканей как основой этап лечения локальной меланомы кожи.

Выбор хирургического отступа формируется на основании результатов морфологического исследования,а именно толщины опухоли. В настоящее время при уже установленной стадии рекомендуется выполнять следующие отступы :

0,5 см для меланомы in situ;
1,0 см при толщине опухоли по Breslow< 2 мм;
2,0 см при толщине опухоли2 мм .

Модифицированные варианты резекции с меньшими отступами возможны для сохранения функции органа при меланоме кожи пальцев или кожи ушной раковины .

Рекомендуется для определения толщины опухоли на первом этапе использовать эксцизионную биопсию пигментного образования с отступом не более 0,5 см. В случае подтверждения диагноза МК рубец после биопсии иссекается с большим отступом в сроки 4-8 недели .

Если эксцизионная биопсия не проводится из-за очевидности диагноза,отступы отвидимых краев опухоли не рекомендуется расширять более чем на 3 см,так как без точных знаний микростадии это будет приводить к излишним манипуляциям,связанным с закрытием п/о раны (например,различным видам сложной пластики).

Не рекомендуется рутинное выполнение профилактической лимфаденэктомии или проведение предоперационной лучевой терапии как на регионарные лимфатические узлы,так и на область первичной опухоли.Рекомендуется выполнять биопсию сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) с последующей регионарной лимфаденэктомией (при обнаружении метастазов всторожевом лимфоузле) при толщине первичной опухоли 0,75 мм по Бреслоу .

Биопсия сторожевого лимфатического узла проводится в специализированных учреждениях,укомплектованных оборудованием имеющих обученный персонал. При отсутствии в учреждении технической возможностивыполнить БСЛУ рекомендуется тщательное ультразвуковое исследование регионарных лимфатических узлов,тонко игольная аспирационная биопсия подозрительных на метастаз участков лимфатического узла .Профилактическую лимфаденэктомию или лучевую терапию выполнять нерекомендуется.Особое внимание рекомендуется уделить морфологическому исследованию удаленного (ых) сторожевого (ых) лимфатического (из) узла (ов) при БСЛУ:настоятельно рекомендуется выполнить как можно больше срезов,а также по мимоокраски гематоксилином и эозином использовать иммуногистохимическое окрашивание на меланома-специфические маркеры (Melan A,Тирозиназа,S100,HMB45). Иммуногистохимическое окрашивание рекомендуется рутинно выполнять в том числе и при отсутствии признаков метастатического поражения по даннымокрашивания гематоксилином и эозином.

В отсутствие возможности выполнения БСЛУ рекомендуется максимально тщательно исследовать регионарные лимфоузлы,используя УЗИ для навигации на подозрительный лимфатический узел с последующей тонкоигольной пункцией и цитологическим исследованием .

Лечение меланомы кожи III стадии

Пациенты с меланомой кожи III стадии представляют собой неоднородную группу пациентов с точки зрения лечебной тактики. С практической точки зренияследует различать резектабельный процесс и нерезектабельныйместнораспространенный процесс (включая конгломераты лимфоузлов и/илитранзитные или сателлитные метастазы - клинические варианты IIIB или IIIC стадии). Рекомендуется выполнить адекватное иссечение первичной опухоли (если не было выполнено ранее) .

Рекомендуется выполнять регионарную лимфаденэктомию всем пациентам срезектабельной меланомой кожи III стадии.

Пациентам,у которых метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов было установлено в результате процедуры биопсии сторожевого лимфатическогоузла,рекомендуется предлагать полную лимфаденэктомию в той анатомическойобласти,где были обнаружены метастатически измененные сторожевыелимфатические узлы.

При проведении лимфаденэктомии больным меланомой кожи III стадии рекомендуетсявыполнять максимально полное удаление клетчатки анатомической области,влимфатических узлах которой выявлены метастазы меланомы (например,Ib-V клетчатки шеи (Ia - по показаниям),I-III уровни клетчатки подмышечной области,поверхностные и глубокие паховые лимфатические узлы) .

При клинически определяемом поражении глубоких паховых лимфатических узлов большое внимание следует уделить наружным подвздошнымлимфатическим узлам. Некоторые исследователи в случае массивного поражения глубоких паховых лимфатических узлов (более 3) или поражении узла Пирогова-Розенмюллера-Клоке рекомендуют расширять объем операции до удаления ипсилатеральных наружных подвздошных лимфатических узлов,так как частота их поражения может доходить до 20-24% .

Рекомендуется определять следующие параметры при гистологическом исследовании метастазов меланомы в регионарные лимфоузлы.

количество удаленных лимфатических узлов;
количество пораженных лимфатических узлов;
характер поражения лимфатических узлов:
S частичное поражение (количество лимфатических узлов);
S полное поражение (количество лимфатических узлов);
S прорастание капсулы (количество лимфатических узлов).

Рекомендуется предлагать пациентам после радикальной лимфаденэктомии при отсутствии противопоказаний адъювантную иммунотерапию,информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения.

Рекомендуется предлагать пациентам с высоким риском регионарного рецидива послерадикальной лимфаденэктомии при отсутствии противопоказаний профилактическую послеоперационную лучевую терапию на область пораженного лимфоколлектора,информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения.

По данным проведенных исследований послеоперационная лучевая терапия снижает риск регионарного рецидива у больных с высоким риском,но неоказывает влияния на общую выживаемость.К факторам высокого риска регионарного рецидива следует относят:

вовлечение в опухолевый процесс 4 и более лимфатических узлов;
прорастание метастаза за пределы капсулы лимфатического узла;

Исследованный режим лучевой терапии в данном случае составлял 48 Гр за 20 фракций в течение не более 30 дней .

Для определения показаний к назначению адъювантной терапии рекомендуетсяоценить риск прогрессирования и смерти от меланомы кожи послерадикального хирургического лечения. Для оценки риска рекомендуетсяиспользовать классификацию TNM AJCC/UICC 2009 которая включает в себя основные прогностические факторы.

Рекомендуется предлагать пациентам с высоким и промежуточным риском прогрессирования после радикального хирургического лечения (т.е. больными со стадиями ПВ-Ш,т.е. при толщине опухоли по Breslow 2,01-4,0 мм с изъязвлением поверхности [T3b] или при толщине по Breslow 4,01 мм и более в независимости от наличия изъязвления [T4a-b],или при наличии поражения регионарных лимфоузлов при отсутствии противопоказаний адъювантную иммунотерапию,информируя пациента о потенциальных преимуществах и ограничениях данного метода лечения.

К настоящему моменту показано,что существует эффективное адъювантное лечение меланомы кожи препаратами рекомбинантного интерферона альфа 2 a,b (ИФН альфа) и МКА блокаторами рецептора CTLA4 (ипилимумаб). Результаты последнего метаанализа проведенного в 2013 году демонстрируют улучшение выживаемости без прогрессирования на фоне применения интерферона альфа (относительный риск) = 0,83; 95% ДИ (доверительный интервал) от 0,78 до 0,87,P < 0,00001) и общей выживаемости (ОР = 0,91; 95% ДИ от 0,85 до0,97; P = 0,003) по сравнению с другими вариантами лечения/наблюдения .Результаты нескольких крупных проспективных рандомизированных исследований свидетельствуют,что использование рекомбинантного ИФН альфа приводит к статистически значимому увеличению медианы безрецидивной выживаемости больных МК II-III стадий на 9-11 мес. Увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости на фоне терапии интерфероном по сравнению с наблюдением составляет 9 -11%.Эффект рекомбинантного ИНФ альфа на общую выживаемость больных менее очевиден и подтвержден данными двух исследований и одного метаанализа. Результаты недавно проведенного исследования EORTC 18071 продемонстрировали,что ипилимумаб в дозе 10 мг/кгдостоверно увеличивает общую выживаемость,выживаемость без прогрессирования,время до появления отдаленных метастазов. Снижение риска смерти при применении ипилимумаба составляет 28%,снижение риска появления отдаленных метастазов и прогрессирования 24%. Пятилетняя общая выживаемость,пятилетняя выживаемость без отдаленных метастазов и пятилетняя выживаемость без прогрессирования составляют 65% в и 54%,48% и 39%,41% и 30% соответственно в группе ипилимумаба и в группе плацебо. Частота иммунно-опосредованных нежелательных явлений в группе ипилимумаба существенно выше . Прямое сравнение двух лекарственных препаратов (ИФН альфа и ипилимумаба) в настоящее время продолжается .

Не рекомендуется в рутинной практике (вне рамок клинических исследований) в адъювантном режиме использовать другие препараты,кроме препаратов ИФН альфа,включая ипилимумаб.
Для пациентов,радикально оперированных по поводу отдаленных метастазов меланомы кожи,в настоящее время не разработано. Рекомендовано проводить таким пациентам динамическое наблюдение или предлагать участие вклинических исследованиях (если таковые имеются).
Не рекомендуется проводить адъювантную терапию ИФН альфа больным МК благоприятного прогноза,имеющим низкий риск прогрессированиязаболевания (IA,IB,IIA стадии).[
Не рекомендуется проводить адъювантную терапию ИФН альфа больным МК,укоторых риски,связанные с развитием нежелательных явлений на фоне применения ИФН,перевешивают ожидаемую пользу .

Учитывая,что проведение иммунотерапии ИФН альфа сопряжено с известными рисками нежелательных явлений,следует выделить группу пациентов,которым это лечение противопоказано. После анализа данных литературы эксперты пришли к выводу,что риск превосходит пользу от назначения ИФН альфа вследующих случаях (но не ограничивается ими) :

Тяжелая депрессия
Цирроз печени любой этиологии
Аутоиммунные болезни
Выраженная органная недостаточность (сердечная,печеночная,почечная и др.)
Беременность или планируемая беременность
Псориаз

Неспособность пациента адекватно выполнять назначения врача В связи с этим,эксперты рекомендуют перед назначением адъювантной иммунотерапии интерфероном исключить наличие у пациентов перечисленных противопоказаний,при необходимости прибегнув к консультации специалистов(терапевта,психиатра,дерматолога и т.д.). Следует также учесть противопоказания к назначению препарата,указанные производителем в инструкции по применению.

Данные по безопасности и эффективности адъювантного применения ИФН альфа при меланоме кожи у лиц моложе 18 лет ограничены единичными наблюдениями,поэтому эксперты не рекомендуют назначать ИФН данной категории больных за исключением случаев аутоиммунного тиреоидита с исходом в первичный гипотиреоз и полной лекарственной компенсацией. Если на фоне лечения интерфероном не удается добитьсякомпенсации функции щитовидной железы,то ИФН следует отменить

Рекомендовано начинать адъювантную иммунотерапию в сроки не позже 9 недель с момента хирургического лечения после полного заживления послеоперационной раны. Не рекомендуется начинать адъювантное лечение в том случае,если с момента операции прошло более 9 недель.

При удовлетворительной переносимости (и отсутствии признаков прогрессирования основного заболевания) максимальная рекомендуемая длительность лечения составляет 12 месяцев.

Рекомендуемые режимы иммунотерапии для адъювантного лечения меланомы кожи

Дозы	Индукционная фаза	Поддерживающая фаза
Высокие	Интерферон альфа 2b 20 млн/м² в/в в 1-5 дни х 4нед.	Интерферон альфа 2b 10 млн/м² п/к х 3 р/нед х 11мес.
Низкие	Интерферон альфа 2 a,b 3-5 млн ЕД п/к х 3 р/нед х 12 мес.

Учитывая отсутствие данных об эффективности других режимов назначения ИФН альфа,их не следует использовать в рутинной практике.Имеются также сведения об улучшении времени до прогрессирования при применении пегилированного интерферона альфа в режиме пег-ИФН 6 мкг/кг 1 раз в нед * 4 нед,далее 3 мкг/кг * 1 раз в нед * 23 мес. Данный режим также не имеет преимуществ в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования перед низкодозными режимом,но обладает значимойтоксичностью . В этой связи препарат не рекомендован для рутинного применения для адъювантной терапии меланомы кожи

В настоящее время не существует доказательств преимущества высоких доз ИФН альфа перед низкими,полученных в результате их прямогосравнения . При принятии решения следует также учесть мнение пациентаи доступность препаратов ИФН альфа для проведения лечения.В рандомизированных исследованиях не было показано преимуществ прерывистых режимов назначения интерферона альфа,потому их нерекомендуется использовать в рутинной практике .

По данным многочисленных международных исследований применение химиотерапии в адъювантном режиме после радикального лечения меланомы кожи IIb-III стадии неприносит клинической пользы.Нерекомендуется использоватьхимиотерапию в рутинной практике для адъювантного лечения меланомы кожи.

Не рекомендуется использовать индукторы ИФН,другие интерфероны (бета и гамма) в адъювантном режиме при меланоме кожи. Имеющиеся данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии эффективности интерферона гамма в адъювантном режиме,относительно других препаратов имеющихся научных данных недостаточно для их безопасного применения.

Рекомендации по адъювантному лечению меланомы кожи

Стадия	TNM	Риск	*1Рекомендуемое адъювантное лечение'
IA	T1a	низкий	Адъювантное лечение не рекомендуется в связи со степенью риска
IB	T1b
IIA	T2a
	T2b
	T3a
IIB	T3b	Промежуточный	A. ИФН альфа 3-5 млн Ед п/к х 3 р/нед. х 12 мес. B. ИФН альфа 20 млн Ед/м2 в/в в дни 1-5 х 4 нед., далее 10 млнЕд/м2 п/к 3 р/нед.х 11 мес.
IIB	T4a	Промежуточный
IIC	T4b	Высокий	A. ИФН альфа 20 млн Ед/м2 в/в в дни 1-5 х 4 нед.,далее 10 млн Ед/м2 п/к 3 р/нед. х 11 мес. B. ИФН альфа 3-5 млн Ед п/к х 3 р/нед . х 12 мес.
IIIA	N1a-N2a при Т1-4а	Промежуточный	A. ИФН альфа 3-5 млн Ед п/к х 3 р/нед . х 12 мес. B. ИФН альфа 20 млн Ед/м2 в/в в дни 1-5 х 4 нед., далее 10 млн Ед/м²п/к 3 р/нед. х 11 мес.
IIIB	N1a N2a при T1-4b	Высокий	A. ИФН альфа 20 млн Ед/м² в/в в дни 1-5 х 4 нед., далее 10 млн Ед/м²п/к 3 р/нед. х 11 мес. B. ИФН альфа 3-5 млн п/к Ед х 3 р/нед. х 12 мес.
IIIB	N1b- N2b при Т1-4а
IIIC	N1b-N2 при T1-4b
IIIC	N3
IV	M1a-c	Сверхвысокий	Эффективность адъювантного лечения не доказана

^* Порядок расположения режимов (А,В) приведен в соответствии с уровнем клинической значимости для данной группы пациентов. Всегда следует выбирать режим А,при невозможности проведения режима А,допускается его заменить режимом В.

Пациентам всех групп следует предлагать участие в клинических исследованиях при наличии таковых в данном лечебном учреждении

Общие принципы выбора терапии первой линии у больных метастатической или неоперабельной меланомой кожи

На выбор терапии первой линии у больных метастатической или неоперабельной меланомой кожи оказывает влияние множество факторов:биологические особенности заболевания,общее состояние пациента и его сопутствующая патология,доступность методов лечения - все они должны быть учтены для оставления оптимального плана лечения в каждом конкретном случае .

Рекомендуется провести тщательное определение распространенности заболевания(«стадирование») заболевания в объеме МРТ головного мозга с в/в контрастом (не более 4 недель после установки диагноза); КТ органов грудной полости или (если не может быть проведено в течение 2 недель после установки диагноза) рентгенография органов грудной клетки; КТ органов брюшной полости и малого таза с в/в контрастом или (если не может быть проведено в течение 2 недель после установки диагноза) УЗИ органов брюшной полости и малого таза; УЗИ периферических лимфоузлов,зон послеоперационных рубцов. При наличии реакций на йод-содержащий контраст допускается замена КТ брюшной полости и малого таза с внутривенным контрастированием на МРТ с внутривенным контрастированием. Всегда следует отдавать предпочтение КТ или МРТ в сравнении с УЗИ или рентгенографией для оценки распространенности заболевания,если только это не повлияет на длительность процесса стадирования. ПЭТ-КТ также можетзаменить собой КТ грудной,брюшной полости и малого таза с в/в контрастированием на этапе первичной оценки распространенности заболевания.

Убедительных сведений об улучшении выживаемости при применении ПЭТ-КТ вместо КТ как для оценки первичной распространенности,так и для оценки эффекта лечения не имеется. В этой связи рекомендуется использовать наиболее доступный метод диагностики .

Рекомендуется выполнить развернутый общий и биохимический анализы крови сопределением уровня лактатдегидрогеназы.

Рекомендуется выполнить оценку состояния пациента по шкале ВОЗ/ECOG ,наличие сопуствующей патологии,ожидаемой продолжительностижизни.

Рекомендуется провести молекулярно-генетическое исследование опухоли на наличие мутаций в 15 экзоне гена BRAF. Для исследования может быть использован архивный опухолевый материал или свежий материал,который можно получить при биопсии(открытой,толстоигольной [кор-биопсии] и др.) в случае,если это повлияет на выбор дальнейшей тактики лечения .

При отсутствии мутации в гене BRAF (“дикий тип”) рекомендуется выполнить анализ биоптата опухоли на мутацию в гене CKIT (8,9,11,13,15,18 экзоны),если это может повлиять на выбор таргетного агента в лечении метастатического процесса.

При отсутствии возможности выполнить молекулярно-генетическое исследованиеопухоли на наличие мутации в гене BRAF (или CKIT) в течение 4 недель послеустановления диагноза метастатической меланомы (отсутствует материал для анализа,нетсоответствующего оборудования в учреждении и т.д.) при отсутствии других противопоказаний рекомендуется начинать терапию пациенту в соответствии с пунктом настоящих рекомендаций.

Выбор терапии первой линии у больных метастатической или неоперабельной меланомой кожи с мутацией в гене BRAF

У пациентов с мутацией в гене BRAF V600 в первой линии терапии рекомендуетсяиспользовать либо монотерапию анти-PD1,либо комбинацию ингибиторов BRAF и МЕК.При недоступности комбинированного лечения ингибиторами BRAF и МЕК или анти-PD1 возможно проведение монотерапии ингибиторами BRAF.Лечение проводится до прогрессирования заболевания или развития выраженных некупируемых токсических явлений.

У пациентов с большой опухолевой массой и высокой скоростью прогрессирования заболевания следует отдавать предпочтение комбинации ингибиторов BRAF и МЕК

Не рекомендуется проводить терапию ингибиторами BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF и MEK пациентам с неизвестным статусом опухоли в отношении мутации в гене BRAF,так как имеются сведения о возможности парадоксальной активации ERK-сигнального пути и ускорения роста опухоли при применении ингибиторов BRAF на клеточных линиях без мутации в гене BRAF .
Не рекомендуется комбинирование ингибитора BRAF и ингибитора МЕК разных производителей,так как такие комбинации изучены недостаточно.

Учитывая особый профиль дерматологических нежелательных явлений этих препаратов,в частности риск развития плоскоклеточного рака и других опухолей кожи,на фоне лечения необходимо регулярно проводить осмотр кожных покровов. При подозрении на развитие плоскоклеточного рака или кератоакантомы необходимо их хирургическое удаление с последующим гистологическим исследованием,при этом терапия ингибиторами BRAFили комбинацией ингибиторов BRAF и МЕК может быть продолжена без перерыва влечении и/или без редукции дозы препарата .

При проведении ингибиторами BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF и МЕК оценку эффекта лечения рекомендовано проводить каждые 8-10 недель не допуская перерывов в приеме препарата на период оценки эффекта лечения. Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики,а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1 или ВОЗ) .

Режимы назначения ингибиторов BRAF и МЕК

Схема терапии	Препарат	Доза	Дни приема	Длительность
Комбинированная	Вемурафениб Кобиметиниб	960 мг 2 раза в день 60 мг1 раз в сутки	ежедневно	длительно
Комбинированная	Вемурафениб Кобиметиниб	960 мг 2 раза в день 60 мг1 раз в сутки	с 1 по 21 день, 7 дней перерыв	длительно
Комбинированная	Дабрафениб	150 мг 2 раза в день	ежедневно	длительно
Комбинированная	Траметиниб	2 мг 1 раз всутки	ежедневно	длительно
Монотерапия	Вемурафениб	960 мг 2 раза в день	ежедневно	длительно
Монотерапия	Дабрафениб	150 мг 2 раза в день	ежедневно	длительно

При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения ингибиторов BRAF или комбинации ингибиторов BRAF и МЕК,или появления признаков непереносимости такой терапии,при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется перевести пациента на терапию модуляторами иммунологического синапса - блокаторами рецептора PD1 .

Режимы применения блокаторов рецепторов PD1

Схема терапии	Препарат	Доза	Путь введения	Дни введения	Длительность
Монотерапия	ниволумаб	3 мг/кг массы тела (но не более 240 мг)	в/в капельно 60 мин	1 раз в 14 дней	длительно
Монотерапия	пембролизумаб	2 мг/кг массы тела (но не более 200 мг)	в/в капельно 30 мин	1 раз в 21 день	длительно

При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения ингибиторов BRAF переключение пациентов на комбинированную терапию нерекомендуется,так как вероятность получить ответ на лечение остается низкой,а медиана времени до прогрессирования не превышает 3 мес.

При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения одного из ингибиторов BRAF или одной из комбинаций ингибитора BRAF и МЕК не рекомендуется переключать пациентов на другой ингибитор BRAF или другую комбинацию ингибитора BRAF и МЕК. Имеющиеся преклинические данные позволяютпредположить аналогичные механизмы действия и формирования резистентности к вемурафенибу/кобиметинибу и дабрафенибу/траметинибу . Сведения о наличии клинической эффективности подобного переключения также отсутствуют.

При медленно прогрессирующей метастатической и/или местно распространенной меланоме (III неоперабельная - IV стадии) у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 6 мес. при отсутствии противопоказаний,независимо от статуса мутации BRAF,рекомендуется использование препарата ипилимумаб после прогрессирования болезни на фоне стандартной терапии (блокаторы рецептора PD1,ингибиторы BRAF,комбинация ингибиторов BRAF и МЕК,) или в случае ее непереносимости .

Ипилимумаб является ингибитором антигена 4 цитотоксического Т-лимфоцита (CTLA 4) и относится к категории иммуно-онкологических препаратов. Ипилимумаб используется в дозе 3 мг/кг в/в в виде 90-минутной инфузии каждые 3недели (1,4,7 и 10-я недели) ,всего 4 введения (объединенный анализ данных продемонстрировал 17%-ный показатель 7-летней общей выживаемости среди всех пациентов с метастатической и/или местно распространенной формой меланомы,получавших ипилимумаб). Первое контрольное обследование рекомендуется проводить на 12 неделе от начала лечения (при отсутствии клинических признаков выраженного прогрессирования). Учитывая возможность развития аутоиммунных нежелательных явлений (диарея,колит,гепатит,эндокринопатии,дерматит) необходимо их своевременное выявление и активное лечение в соответствии с общепринятыми алгоритмами .

Режим применения блокатора рецептора CTLA4 при меланоме кожи

Схема терапии	Препарат	Доза	Путь введения	Дни введения	Длительность цикла,дни, режим
Монотерапия	ипилимумаб	3 мг/кг массы тела	в/в капельно 90 мин	1 раз в 21 день	максимум 4 введения

При невозможности проведения терапии (или сроками ожидания начала такой терапии более 1 мес.) ингибиторами BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF иМЕК или ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4 в первой или во второй линииу пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене BRAF в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента(ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии.

Данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни,времени до прогрессирования,частоты объективныхответов на лечение и,в большинстве случаев,сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ингибиторами BRAF или комбинацией ингибиторов BRAF и МЕК или ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4. В этой связи следует избегать применения химиотерапии в первой линии лечения больных метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене BRAF всегда,когда это возможно.

Режимы химиотерапии,имеющие распространение при метастатической меланоме кожи

Схема терапии	Препарат	Доза	Путь введения	Дни приема	Длительность цикла, дни, режим
Монотерапия	Дакарбазин	1000 мг/м²	в/в	1-й	21 -28
Монотерапия	Дакарбазин	250 мг/м²	в/в	1-й -5-й	21 -28
Монотерапия	Темозоломид	200 мг/м²	внутрь или в/в	1-й -5-й	28
Комбинация	Цисплатин	20 мг/м²	в/в	1-4
	Винбластин	2 мг/м²		1-4	28
	Дакабазин	800 мг/м²		1
Комбинация	Паклитаксел	175 мг/м²	в/в	1	21
Комбинация	Карбоплатин	225 мг/м²		1
Монотерапия	Арабинопиран- озилметил итрозомочевина	1000 мг	в/в медленно	день 1-3	28-35

При проведении химиотерапии оценку эффекта лечения рекомендовано проводить послекаждого 2-3-го цикла (каждые 7-12 недель). Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики,а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1 или ВОЗ).

Выбор терапии первой линии у больных метастатической или неоперабельной меланомой кожи с мутацией в гене CKIT

У пациентов с мутацией в гене CKIT в качестве терапией первой линии рекомендованалибо монотерапия анти-PDl,либо ингибитором CKIT иматинибом. Лечение иматинибом проводится до прогрессирования заболевания или развития выраженных некупируемых редукцией дозы токсических явлений.

Режим применения иматиниба при меланоме кожи

Схема терапии	Препарат	Доза	Путь введения	Дни введения
Монотерапия	иматиниб	400 мг 2 р/сут	внутрь	ежедневно

Оценку эффекта терапии рекомендовано проводить не реже 1 раза через каждые 8-10 недель терапии,не допуская перерывов в приеме препарата на период оценки эффекта.Для оценки эффекта терапии рекомендуется использовать оценку общего состояния пациента и методы лучевой диагностики,а также стандартные критерии ответа на цитостатическую терапию (RECIST 1.1 или ВОЗ).

Не рекомендуется проводить терапию иматинибом пациентам с неизвестным статусом опухоли в отношении мутации в гене CKIT,так как сведения о клинической пользе от применения иматиниба у больных без активирующей мутации в гене CKIT отсутствуют.

При наличии признаков прогрессирования заболевания на фоне применения иматиниба,при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проводить терапию модуляторами иммунологического синапса - блокаторами рецептора PD1 .

При невозможности проведения терапии (или сроками ожидания начала такой терапии более 1 мес.) иматинибом или ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4 в первой или вовторой линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой с мутацией в гене CKIT в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. возможно проведение цитотоксической химиотерапии.

Данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни,времени до прогрессирования,частоты объективных ответов на лечение и,в большинстве случаев,сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ингибиторами CKIT или ингибиторамирецепторов PD1 или CTLA4. В этой связи следует избегать применения химиотерапии впервой линии лечения больных метастатической или нерезектабельной меланомой и мутацией в гене CKIT всегда,когда это возможно.

Выбор терапии первой линии у больных без мутаций в генах BRAF илиCKIT

У больных без мутаций в генах BRAF или CKIT при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. оптимальным вариантом терапии следует считать модуляторы иммунологического синапса - блокаторы рецептора PD1 .

При очевидном прогрессировании болезни на фоне терапии блокаторами рецепторов PD1 у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 6 мес. при отсутствии противопоказаний,независимо от статуса мутации BRAF,рекомендуется использование препарата ипилимумаб .

При очевидном прогрессировании болезни на фоне терапии одним из блокаторов рецептора PD1 нет никаких научных оснований для переключения пациентов на другой блокатор рецепторов PD1 . Имеющиеся преклинические данные позволяют предположить аналогичные механизмы действия и формирования резистентности книволумабу и пембролизумабу. Сведения о наличии клинической эффективности подобного переключения также отсутствуют.

При невозможности проведения терапии (или сроками ожидания начала такой терапии более 1 мес.) ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4 в первой или во второй линии у пациентов с метастатической или нерезектабельной меланомой безмутаций в гене BRAF или CKIT в опухоли при сохранении удовлетворительного общего состояния пациента (ECOG 0-2) и ожидаемой продолжительности жизни более 3 мес. рекомендуется проведение цитотоксической химиотерапии .

Данный вид лечения менее эффективен в отношении увеличения общей продолжительности жизни,времени до прогрессирования,частоты объективныхответов на лечение и,в большинстве случаев,сопровождается более выраженными нежелательными реакциями в сравнении с ингибиторами рецепторов PD1 или CTLA4. В этой связи следует избегать применения химиотерапии в первой линии лечения больных метастатической или нерезектабельной меланомой без мутаций в гене BRAF И CKIT всегда,когда это возможно.

Особенности оценки ответа на лечение модуляторами

Модуляторы иммунологического синапса (ингибиторы рецептора PD1или CTLA4) представляют собой принципиально новый класс лекарственных препаратов,эффект которых развивается в результате воздействия на элементы иммуннойсистемы пациента. Сами лекарственные средства не обладают противоопухолевымэффектом, а элиминация опухолевых клеток достигается за счет активации клетокиммунной системы пациента. Это обуславливает особенности развития клинического ирадиологического ответа на лечение.

Рекомендуется проводить первоначальную радиологическую оценку ответа на лечение проводится не ранее 12 недель от начала терапии (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента). Повторные исследования проводятся через 8-12 недель(при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента) .

Рекомендуется использовать модифицированные критерии ответа на лечение,которые допускают появление новых очагов (при отсутствии клинического ухудшения состояния пациента)

Ингибиторы рецептора PD1 применяются в постоянном режиме с интервалом 2 (ниволумаб) или 3 (пембролизумаб) недели до наступления прогрессирования или непереносимости,но не более двух лет терапии .

Однако по данным проведённых исследований отмена терапии у пациентов,достигших полного,частичного ответа на лечение не приводит к прогрессированию заболевания.В этой связи,принимая во внимание трудности с доступом к эффективному лечению,может быть рекомендовано прекращение терапии ингибиторами рецептора PD1 также и у пациентов с подтверждённым объективным ответом на лечение (2 последовательных информативных радиологических исследования [КТ или МРТ] с интервалом не менее 8недель) длящимся более 6 мес.

Лечение пациентов с особыми клиническими формами локальной и местно распространенной меланомы кожи

При местнора спространенной форме меланомы кожи с изолированным поражением конечности в отдельных специализированных центрах (ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина»,Москва и ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова»,Санкт-Петербург) может быть выполнена изолированная гипертермическая перфузия конечности с мелфаланом. Данная процедура имеет ограниченную эффективность и может быть рекомендована как метод паллиативной органосохраняющей терапии у больных с местно распространенной нерезектабельной формой меланомы кожи,не ответивших на стандартную терапию(ингибиторы BRAF/MEK,модуляторы иммунологического синапса).

При обширных по площади поражениях кожи лица (меланома по типу злокачественноголентиго) для пациентов,не желающих быть подвергнутыми реконструктивно-пластической операции на лице,одной из рекомендованных лечебных опций является использование крема имиквимод в качестве средства для уменьшения площади злокачественного лентиго в послеоперационном периоде в случае продолженного роста опухоли или позитивных краях резекции или в качестве самостоятельного метода лечения.

На сегодняшний день нет единого мнения относительно частоты и интенсивности наблюдения за больными с меланомой кожи.

Всем больным рекомендуется избегать солнечных ожогов,проводить регулярное самообследование кожных покровов и периферических лимфоузлов и своевременно обращаться к врачу при выявлении каких-либо отклонений. Основываясь на рисках возникновения прогрессирования болезни,рекомендуется следующий график обследований.

Наблюдение за больными с очень низким риском прогрессирования заболевания (стадия 0)

Рекомендованы ежегодные физикальные осмотры с тщательной оценкой состояния кожных покровов.

Больные с низким риском прогрессирования (I-IIA стадии)

Рекомендованы физикальные осмотры с тщательной оценкой состояния кожных покровов и периферических лимфатических узлов каждые 6 мес. в течение 5 лет,затем ежегодно. Проведение инструментального обследования только по показаниям.

Больные с высоким риском прогрессирования заболевания (IIB-III стадии и IV стадия после удаления солитарных метастазов)

Наблюдение за данной группой больных,не имеющих клинических признаков заболевания,рекомендовано не реже 1 раза в 3 мес. в течение 2 лет,затем каждые 6 мес. втечение 3 лет,затем ежегодно. Обследование включает в себя:
физикальные осмотры с тщательной оценкой состояния кожных покровов ипериферических лимфатических узлов;
инструментальное обследование (РГ ОГК,УЗИ органов брюшной полости,периферических и отдаленных лимфоузлов); по показаниям: КТ органов грудной клетки,КТ/МРТ органов брюшной полости;
у пациентов с впервые выявленными отдаленными метастазами рекомендовано выполнение МРТ головного мозга с в/в контрастированием для исключения метастатического поражения головного мозга.

Задачей наблюдения является раннее выявление прогрессирования заболевания с целью раннего начала химиотерапии или хирургического лечения резектабельных метастатических очагов,рецидивных опухолей,а также выявление метахронных опухолей кожи.

Имеются противопоказания.Проконсультируйтесь с врачом	18+
AgapovMD.ru © 2012 All rights reserved Официальный сайт врача дерматолога-венеролога Агапова С.А. Прием:344023 г.Ростов-на-Дону,пр-т Ленина,251 тел.+7(903) 406-40-89,+7(928) 121-89-41 email:agapovmd@gmail.com